Precursori ai cancerului, în ADN-ul sanguin

Utilizarea analizei ADN-ului pentru detectarea mutaţiilor genetice implicate în apariţia anumitor tipuri de cancer reprezintă una dintre cele mai importante inovaţii ale ultimilor ani.

Prin secvenţierea ADN-ului unei persoane, medicii pot decela prezenţa sau absenţa unei anumite mutaţii corelate cu apariţia cancerului şi calculează, implicit, riscul personal al pacientului de a suferi de o astfel de afecţiune de-a lungul vieţii.

În cazul anumitor tipuri de cancer, aceste mutaţii genetice sunt moştenite, ceea ce înseamnă că istoricul medical al părinţilor poate oferi indicii despre bolile ce ne-ar putea afecta în egală măsură și al căror risc de apariţie ar trebui determinat prin secvenţierea ADN-ului.

Există, de asemenea, modificări capabile să inducă oncogeneza, care au apărut la nivelul genomului nostru după naştere. Detecţia lor înainte de apariţia simptomelor induse de boală ne-ar ajuta să identificăm, să monitorizăm şi să tratăm, când este posibil, cancerul în stadii incipiente, scăzând morbiditatea şi mortalitatea induse de neoplazia respectivă. Întrebarea pe care ne-o adresăm acum este: cum am putea să selectăm acei pacienţi la care riscul de apariţie al unui tip de cancer este ridicat, dacă persoana nu are niciun istoric de cancer în familie?

Răspunsul, sau cel puţin o parte din el, îl găsim în cercetările lui Giulio Genovese şi ale echipei sale de la Institul Broad al MIT şi Harvard, din Boston, referitoare la descoperirea de precursori ai cancerelor celulelor sângelui, precum leucemia, limfomul sau mielomul. Deşi terapiile medicamentoase inovatoare şi creşterea accesului la tratament au îmbunătăţit simţitor rata de supravieţuire a pacienţilor cu cancere ale celulelor sângelui, această categorie de neoplazii rămâne una dintre cele mai frecvente din SUA şi din lume.

Apelând la genomul uman pentru indicii, doctorul Genovese şi echipa sa au studiat mici fragmente de ADN care plutesc în torentul sangvin, pentru a observa dinamica celulelor stem (celule nespecializate, din care iau naştere mai multe tipuri de celule diferenţiate). Printr-un proces numit expansiune clonală, celulele stem se divid pentru a crea copii ale lor, fiecare dintre acestea conţinând exact acelaşi tip de ADN pe care îl avea celula stem mamă, inclusiv mutaţiile genetice existente la nivelul ADN-ului ei.

Echipa doctorului Genovese a utilizat probele de sânge obţinute de la 12.380 de pacienţi înrolaţi în Registrul Naţional al Pacienţilor din Suedia, pentru a observa ce mutaţii existau - în unele cazuri - la nivelul ADN-ului fiecărei celule din sângele recoltat. Ei au comparat apoi proporţia secvenţelor de ADN normal şi a celor de ADN cu mutaţii din fiecare probă de sânge, observând că ADN-ul normal apărea în proporţii mai mari decât ADN-ul purtător de mutaţii. Descoperirea unei proporţii semnificative de ADN cu aceeaşi mutaţie genetică dovedea că o expansiune clonală s-a produs.

După analiza probelor de sânge recoltate, cercetătorii au verificat dosarele medicale din perioada 1965-2012 ale unui grup de 11.164 participanţi, pentru a observa dacă existau anumite mutaţii genetice comune printre pacienţii cu un istoric medical asemănător. După recoltarea probelor de sânge, starea de sănătate a participanţilor la studiu a fost urmărită timp de 2-7 ani, notându-se eventuala apariţie a unui cancer al celulelor sângelui.

Comparând secvenţele de ADN ale tuturor pacienţilor, cercetătorii au identificat patru gene ale căror mutaţii se întâlneau mai frecvent la celulele ce suferiseră o expansiune clonală: DNMT3A, ASXL1, TET2 şi PPM1D. Asocierea dintre aceste patru gene şi cancerele celulelor sângelui era deja cunoscută. Ceea ce este interesant este că mutaţiile acestor gene nu au în mod obligatoriu potenţial canceros, ele doar cresc susceptibilitatea celulelor sângelui de a dezvolta mai târziu mutaţii favorizante pentru dezvoltarea cancerului în alte regiuni ale genomului. În acest fel, ele induc apariţia cancerului, acţionând ca un driver al acestui tip de neoplazii.

În total, doctorul Genovese şi echipa sa au identificat o serie de factori de risc asociaţi cu cancerele celulelor sângelui:

• Prezenţa mutaţiilor de tip driver – pacienţii la care s-au identificat aceste mutaţii ale ADN-ului, în sângele periferic, au un risc mai mare de a face mai târziu un cancer al celulelor sângelui.
• Numărul de clone purtătoare ale mutaţiilor de tip driver existente în proba de sânge - aproximativ 42% din participanţii la studiu diagnosticaţi cu o neoplazie de acest fel, la peste 6 luni de la recoltare, prezentaseră o proporţie crescută de secvenţe de ADN cu mutaţii în sânge.

Deşi studiul demonstrează că procesul de expansiune clonală a celulelor purtătoare de aceste mutaţii conferă pacientului un risc înalt de cancer al celulelor sângelui, expansiunea clonală a fost identificată doar la aproximativ 10% dintre pacienții vârstnici şi la 0,7% dintre pacienţii cu vârstă mai mică de 50 de ani.

Pentru fiecare an care trecea de la analiza probei de sânge recoltate, riscul apariţiei unei neoplazii hematologice creştea cu 1%. Aceste valori demonstrează că riscul efectiv al apariţiei unui cancer al celulelor sângelui nu este îndeajuns de mare încât să justifice informarea pacientului, date fiind impactul emoţional puternic al veştii şi numărul extrem de limitat de intervenţii terapeutice disponibile într-un astfel de stadiu preclinic.

Deşi demersurile utilizării secvenţierii ADN-ului pentru detecţia riscului de cancer la oamenii presimptomatici sunt încă la început de drum, ele par să deţină un rol central în identificarea mutaţiilor care cresc riscul neoplazic şi în utilizarea acestor mutaţii ca makeri ai cancerelor celulelor sângelui sau ai altor boli.

Sursa: National Institutes of Health News