Sindromul Lynch: ce înseamnă riscul ereditar de cancer colorectal și de uter

Ce este sindromul Lynch

Sindromul Lynch, numit și cancer colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC), este o boală genetică transmisă de la un părinte la copil, care afectează genele responsabile de repararea erorilor ce apar firesc atunci când celulele își copiază ADN-ul. Aceste gene — MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2 — formează un sistem numit „de reparare a erorilor de împerechere" (mismatch repair, MMR); o genă vecină, EPCAM, poate perturba indirect funcționarea genei MSH2, pe care o poate dezactiva. Când una dintre ele are o mutație, celulele acumulează în timp mai multe greșeli genetice decât ar trebui, iar riscul ca o celulă să devină canceroasă crește. Purtătorii unei mutații MLH1 sau MSH2 au, de regulă, un risc mai mare pe durata vieții decât cei cu mutații MSH6 sau PMS2.^[1]

Boala se transmite autosomal dominant: e suficientă o singură copie modificată a genei, primită de la un singur părinte, ca riscul să fie prezent.^[1] În acest fel de transmitere, fiecare copil al unei persoane purtătoare are 50% șanse să moștenească gena modificată, indiferent de sex.^[2] În Statele Unite se estimează că aproximativ 1 din 279 de persoane are o variantă genetică asociată sindromului Lynch.^[1]

Cancerul în sine nu se transmite de la părinte la copil, și nici modificările genetice apărute în celulele tumorale. Se transmite doar o modificare care crește riscul de cancer, atunci când ea este prezentă în celulele reproductive ale unui părinte. Iar a moșteni o astfel de modificare nu înseamnă că boala va apărea sigur: înseamnă că riscul e mai mare decât la restul populației.^[3]

Ce riscuri de cancer implică

Sindromul Lynch crește riscul mai multor tipuri de cancer, nu doar al celui colorectal: cancer de uter (endometrial) și de ovar la femei, plus cancer de stomac, intestin subțire, ficat, căi biliare, tract urinar, creier și piele la ambele sexe. Din cauza cancerelor aparatului genital feminin, riscul total de cancer este mai mare la femeile cu sindrom Lynch decât la bărbați. Vârsta la care apar aceste cancere este mai mică decât în populația generală — de obicei în jurul a 40-50 de ani.^[1]

O bază de date internațională care a urmărit 8.500 de purtători confirmați ai unei mutații MMR din 25 de țări, însumând peste 71.000 de ani de urmărire, arată cât de diferit se comportă fiecare genă. La purtătoarele unei mutații MSH2, MSH6 sau PMS2, cancerele ginecologice au fost mai frecvente decât cel colorectal: până la vârsta de 75 de ani, cancerul de uter sau de ovar apăruse la 53,3% dintre femeile cu mutație MSH2, la 49,6% dintre cele cu MSH6 și la 23,3% dintre cele cu PMS2. Nu toate cancerele asociate au însă aceeași gravitate: în aceeași bază de date, cancerul de uter, de colon și de ovar au avut o mortalitate relativ redusă (8%, 13% și 15%), în timp ce cancerul de pancreas, de creier și de căi biliare au avut o mortalitate mult mai mare (83%, 66% și 58%). La purtătorii aflați deja în supraveghere prin colonoscopie, mai multe decese au urmat unor cancere din afara colonului decât cancerului colorectal — semn că supravegherea colonoscopică, oricât de utilă, nu acoperă singură tot riscul.^[4]

Cine ar trebui testat și cum se descoperă

Există două situații tipice în care se descoperă sindromul Lynch. Prima este testarea tumorii la o persoană deja diagnosticată cu cancer: pe țesutul tumoral se verifică dacă sistemul de reparare MMR funcționează normal. Un rezultat anormal nu este însă, în sine, un diagnostic de sindrom Lynch — modificarea poate să fi apărut doar în tumoră. De aceea urmează o testare genetică de confirmare, de obicei dintr-o mică probă de sânge, care arată dacă mutația este una moștenită, prezentă în toate celulele corpului.^[3]

A doua situație este testarea genetică propusă unei persoane care nu are cancer, de obicei din cauza istoricului familial. Semnele care ridică suspiciunea unui sindrom ereditar de cancer sunt: o rudă cu o mutație deja confirmată; un cancer apărut la o vârstă neobișnuit de mică (de pildă cancer de colon înainte de 50 de ani); mai multe rude de gradul întâi — părinți, frați, copii — cu același tip de cancer; sau rude cu cancer de colon și cancer de uter în aceeași familie. În astfel de situații, recomandarea este să discuți cu medicul sau cu un consilier genetic dacă testarea e potrivită în cazul tău.^[5]

Sindroamele ereditare explică însă doar o parte din cazuri. Riscul de cancer colorectal crește oricum cu vârsta — aproximativ 93% dintre cancerele colorectale apar la persoane de 45 de ani sau mai mult — iar lipsa activității fizice, excesul de greutate, alcoolul, fumatul și bolile inflamatorii intestinale cântăresc la rândul lor, alături de sindroame genetice precum sindromul Lynch sau polipoza adenomatoasă familială.^[6]

Testarea sistemului MMR pe tumora oricărei persoane nou diagnosticate cu cancer colorectal — așa-numita testare universală — crește numărul de cazuri de sindrom Lynch depistate. În practică, însă, drumul de la un rezultat anormal al tumorii până la un diagnostic genetic confirmat se pierde des. Într-un program național de screening colorectal din Irlanda, din 206 cancere colorectale diagnosticate în cinci ani la două centre, 14 (8%) aveau deficit al sistemului MMR; după testele suplimentare au rămas 3 cazuri posibil legate de sindromul Lynch — și niciunul dintre cei trei nu a ajuns la testarea genetică de confirmare: doi au refuzat-o, iar al treilea a fost pierdut din evidență.^[7] Contează, așadar, nu doar primirea unui rezultat anormal, ci și parcurgerea pașilor recomandați de medic după el.

Supravegherea și opțiunile de reducere a riscului

Pentru colon și rect, colonoscopia este pilonul supravegherii: permite găsirea și îndepărtarea polipilor — creșteri care pot fi precanceroase — înainte ca aceștia să se transforme în cancer.^[8] Vârsta de la care începe screeningul de rutină la persoanele cu risc mediu este 45 de ani în recomandarea Societății Americane de Cancer; persoanele cu sindrom Lynch nu intră însă în categoria „risc mediu" și pot avea nevoie să înceapă mai devreme de 45 de ani, să fie investigate mai des și să facă anume colonoscopie, nu un alt tip de test. Pentru acest grup, aceeași societate nu are un ghid propriu și trimite la ghidurile altor organizații medicale profesionale, care sunt complexe și se discută cu medicul curant.^[9] În România, schema concretă — vârsta de start și intervalul dintre colonoscopii — se stabilește cu medicul gastroenterolog sau cu medicul de genetică medicală, în funcție de gena implicată și de istoricul familiei.

Pentru cancerul de uter și de ovar, situația este mai puțin clară. O analiză sistematică a studiilor despre supravegherea ginecologică la femeile cu sindrom Lynch a găsit 30 de studii, dintre care 20 fără grup de comparație, și niciunul de calitate suficient de bună pentru o concluzie fermă: dovezile actuale nu permit nici recomandarea, nici excluderea acestei supravegheri. Unele cancere au fost descoperite prin supraveghere înainte de a da simptome, dar altele au fost ratate, iar experiența procedurii variază mult — de la nicio durere până la durere severă, cu femei care au nevoie de calmante sau chiar de anestezie generală. Chirurgia de reducere a riscului este de regulă recomandată pentru controlul riscului ginecologic după ce o femeie nu își mai dorește copii; unele date sugerează o mortalitate mai mică decât la supraveghere, iar analiza economică a autorilor a găsit justificate, în raport cu costurile, atât supravegherea singură, cât și oferirea supravegherii împreună cu opțiunea chirurgicală — cu excepția femeilor cu mutații PMS2.^[10] Decizia dintre supraveghere și operație rămâne personală, discutată cu medicul ginecolog oncolog, influențată de planurile de a avea copii, de gena implicată și de cât de confortabilă se simte fiecare femeie cu fiecare variantă.

Ce înseamnă pentru familie

Pentru că sindromul Lynch se transmite autosomal dominant, fiecare copil al unei persoane purtătoare are 50% șanse să fi moștenit mutația, indiferent de sex.^[2] Un rezultat pozitiv la cineva din familie este, de aceea, o informație care îi privește și pe ceilalți: pe baza ei, rudele pot decide dacă vor să se testeze, ca să afle dacă au moștenit aceeași modificare, înainte de a dezvolta vreun cancer.^[5] Testarea rămâne voluntară și decizia e personală pentru fiecare rudă; un consilier genetic sau un medic cu pregătire în genetică ajută la înțelegerea rezultatului și a ce înseamnă el pentru fiecare membru al familiei.^[3]

Dacă în familia ta mai multe persoane au avut cancer de colon sau de uter, mai ales la vârste sub 50 de ani, sau dacă testul unei tumori a arătat o anomalie a sistemului MMR, discută cu medicul oncolog ori cu medicul de familie despre o trimitere către genetică medicală — fie pentru tine, fie pentru rudele care ar putea avea același risc. E un demers care nu schimbă trecutul, dar poate schimba felul în care tu și familia ta sunteți urmăriți medical de acum înainte.

Concluzii

Sindromul Lynch nu este o sentință, ci o informație care schimbă strategia de supraveghere. O mutație confirmată nu înseamnă că cineva va face sigur cancer, ci că riscul e suficient de mare pentru ca investigațiile regulate — colonoscopii mai dese și începute mai timpuriu, plus discuția despre supravegherea ginecologică — să aducă un beneficiu real. Pasul cel mai important, pentru cei cu istoric familial sugestiv, este să ajungă la testarea genetică și, dacă rezultatul e pozitiv, să nu se oprească acolo: să urmeze planul de supraveghere stabilit împreună cu medicul și să le spună rudelor apropiate că ar putea avea același risc.