DUSP21 resensibilizează celulele de leucemie mieloidă cronică rezistente la imatinib la acțiunea ponatinibului prin diferențiere eritroidă mediată de GATA-1

Context

Leucemia mieloidă cronică (LMC) este cauzată în majoritate de fuziunea genică BCR-ABL1, iar inhibitorii de tirozin-kinază (ITK) — imatinib, dasatinib, ponatinib — au revoluționat tratamentul. Totuși, rezistența dobândită la imatinib prin mutații ale domeniului kinazic al BCR-ABL1 sau prin mecanisme independente de kinază rămâne o provocare clinică majoră. Ponatinib este ITK de a treia generație activ împotriva majorității mutanților rezistenți, dar căile care modulează sensibilitatea la acesta sunt incomplet elucidate.

Metodologie

Studiul a utilizat linii celulare de LMC rezistente la imatinib, în care expresia DUSP21 a fost modulată experimental (supraexpresie și silențiere). Au fost evaluate: viabilitatea celulară, markerii de diferențiere eritroidă (GATA-1, hemoglobinizarea), sensibilitatea la ponatinib și inhibiția creșterii celulare.

Rezultate

Efectul DUSP21 asupra diferențierii

Supraexpresia DUSP21 a activat factorul de transcripție GATA-1, un regulator cheie al eritropoiezei, determinând diferențierea eritroidă a celulelor leucemice. Această reprogramare celulară a redus viabilitatea și proliferarea celulelor rezistente.

Resensibilizarea la ponatinib

În prezența DUSP21 supraexprimat, tratamentul cu ponatinib a generat o inhibiție a creșterii semnificativ amplificată față de celulele cu DUSP21 endogen scăzut. Combinarea diferențierii eritroide induse de DUSP21 cu acțiunea antiproliferativă a ponatinibului a demonstrat un efect sinergic.

Concluzii

DUSP21 reprezintă o nouă țintă moleculară pentru depășirea rezistenței la imatinib în LMC, prin inducerea diferențierii eritroide via GATA-1. Strategiile de activare a DUSP21 ar putea fi combinate cu ponatinib pentru a îmbunătăți controlul bolii în LMC rezistentă, cu potențiale implicații terapeutice importante.