Vulnerabilități oncogene ale receptorilor RET utile în dezvoltarea medicamentelor împotriva cancerului

Un nou studiu al cercetătorilor de la Universitatea din Basel arată că proteina receptoare RET ce acționează asupra tirozin kinazei poate suferi mutații oncogene ce determină diferite tipuri de cancer precum cele de tiroidă sau pulmonare, sugerând că țintirea acestor modificări are potențialul de oprire a dezvoltării acestor tumori.
Conform oamenilor de știință, terapiile actuale care vizează aceste proteine receptoare au drept fundament inhibarea competitivă a transferării grupărilor fosfat de ale ATP-ului prin reacții catalitice asupra RET, iar ultimele opțiuni terapeutice, printre care se numără și selpercatinib și pralsetinib, au fost recent aprobate de Federation of Drugs Administration, prezentând rezultate remarcabile la pacienții ce suferă de cancer.

Caracteristicile structurale și dinamice ale acestor inhibitori au fost identificate cu succes de către Ivan Plaza Menacho, profesor la Universitatea din Basel și autor al studiului, care afirmă că, prin intermediul unor studii anterioare, a fost determinat complexul format din structura cristalină a domeniului catalitic al RET și inhibitorii care sunt cheia acestor inovații medicale. Cu toate acestea, noutatea pe care autorul a propus-o este reprezentată de identificarea buzunarelor criptice ale situsului activ al proteinelor receptoare, întrucât acestea nu sunt întotdeauna accesibil din cauza modificărilor dinamice și conformaționale pe care structura proteinelor nu le captează.

Astfel, în urma descoperirii acestora, se deschid noi căi în proiectarea unor compuși care să funcționeze drept inhibitori cu o eficiență crescută, ce se poate traduce prin îmbunătățirea terapiilor anterioare împotriva unor anumite tipuri de cancer. Profesor menționează și faptul că cea de-a doua generație de inhibitori are capacitatea de legare de situsurile active într-un mod neobișnuit, spre deosebire de agenții inhibitori anterior descoperiți, anume cei aprobați deja de FDA. Acesta subliniază și posibilitatea de dezvoltare a unor terapii împotriva cancerului personalizate pentru cazurile în care acesta apare drept urmare a unui defect al proteinelor receptoare RET. De menționat este, însă, și faptul că inhibitorii pe care se bazează noua metodă terapeutică pot prezenta mutații refractare, în ciuda faptului că profesorul oferă multiple metode prin care acestea, incorporate în structura unor medicamente, pot beneficia de o depășire a efectelor ce le limitează potențialul benefic.

sursa: News Medical
foto: Laura M. Lombardía. CNIO