Virusul Hepatitic B promovează cancerul hepatic prin modularea răspunsului imun la carcinogeni

Virusul hepatitic B (HBV) afectează aproximativ 250 de milioane de persoane la nivel mondial, fiind asociat cu hepatita cronică și carcinomul hepatocelular. Deși vaccinarea a redus prevalența, HBV rămâne o problemă globală majoră, alimentată de accesul limitat la vaccin, complianța scăzută la schemele cu mai multe doze și existența unei proporții semnificative de non-respondenți vaccinali.
Mecanismele prin care HBV determină cancerul hepatic nu au fost pe deplin elucidate. Integrarea ADN-ului viral în genomul gazdei și inflamația cronică sunt considerate cauze majore, însă până la 60% dintre purtători rămân asimptomatici. Studiul prezent investighează modul în care HBV interacționează cu expunerea la carcinogeni pentru a produce inflamație cronică și tumori hepatice.

Metodologie

Cercetătorii au utilizat un model murin prin injectarea vectorului pAAV-HBV1.2, obținând exprimarea persistentă a genomului HBV. Ulterior, șoarecii au fost expuși dietilnitrozaminei (DEN), un carcinogen derivat din fumul de tutun. Au fost monitorizate expresia IL-33, recrutarea celulelor T reglatoare și dezvoltarea tumorilor hepatice. De asemenea, s-a evaluat impactul administrării pitavastatinei, un inhibitor al căii TBK1/IRF3, asupra inflamației și a cancerului hepatic.

Rezultate

HBV Amplifică Efectul Carcinogenilor

Exprimarea genomului HBV singură nu a produs inflamație sau tumori hepatice. Însă, în combinație cu DEN, șoarecii au dezvoltat un număr crescut de tumori hepatice, proliferarea hepatocitelor fiind evidențiată prin markerul PCNA. Analizele transcriptomice au arătat o creștere marcată a expresiei IL-33 în ficatul HBV+DEN, semnal asociat activării axei inflamatorii TBK1/IRF3.

Rolul critic al IL-33

IL-33 a fost identificat drept factor esențial în dezvoltarea cancerului hepatic în contextul HBV+DEN. Mice knock-out pentru IL-33, receptorul ST2 sau IRF3 au prezentat o reducere semnificativă a tumorilor hepatice. De asemenea, deleția ST2 exclusiv în celulele T reglatoare a prevenit cancerul, dovedind că axa IL-33/Treg modulează microambientul tumoral prin suprimarea CD8+ T citotoxice și secreția de TGF-β și IL-10.

Pitavastatina reduce riscul de cancer hepatic

Administrarea pitavastatinei a scăzut semnificativ expresia IL-33, a redus inflamația hepatică și a diminuat dezvoltarea tumorilor. Analize epidemiologice pe date din rețele medicale globale au confirmat asocierea pitavastatinei cu reducerea riscului de hepatită (OR 0.727) și carcinom hepatocelular (OR 0.577), în comparație cu ezetimibul.

Interpretare

Studiul evidențiază faptul că HBV singur nu generează inflamație cronică, ci potențează efectul carcinogenilor prin inducerea semnalelor de pericol (HMGB1), care activează calea TBK1/IRF3 și crește producția IL-33. Axa IL-33/ST2/Treg joacă un rol central în imunosupresia locală, favorizând carcinogeneza. Suprimarea acestei axe prin statine oferă o cale terapeutică promițătoare.

În plus, datele sugerează că IL-33 are un rol dual, contribuind la controlul infecției HBV, dar și la progresia cancerului în prezența carcinogenilor. Aceste descoperiri susțin utilizarea pitavastatinei ca strategie de prevenție a cancerului hepatic, în combinație cu terapiile antivirale standard.

Concluzii

Cercetarea dezvăluie un mecanism prin care HBV și factorii de mediu cooperează pentru a declanșa inflamația cronică și cancerul hepatic, subliniind importanța reducerii expunerii la carcinogeni și a țintirii axei IL-33/Treg. Terapia cu statine reprezintă o opțiune accesibilă și sigură pentru prevenirea hepatitei cronice și a carcinomului hepatocelular la persoanele infectate cu HBV.