Un nou studiu ar putea explica motivului pentru care anumite tumori hepatice reapar după ablația termică

Un studiu publicat în Hepatology, realizat de cercetători de la University of California - Los Angeles Health Sciences, a investigat rolul proteinei Galectina-1 (Gal-1) în promovarea rezistenței la hipertermie și progresia carcinomului hepatocelular (CHC) după ablația termică. Scopul studiului a fost identificarea mecanismelor metabolice prin care Gal-1 modulează supraviețuirea celulelor tumorale în condiții de stres termic subletal.
Carcinomul hepatocelular reprezintă cea mai frecventă formă de cancer hepatic primar și este a treia cauză de mortalitate prin cancer la nivel global. În stadiile incipiente, ablația termică este utilizată cu scop curativ. Totuși, un procent semnificativ de pacienți prezintă progresie tumorală rapidă post-intervenție, fenomen atribuit existenței unui microambient hipertermic subletal în zona periferică a leziunii ablate, care favorizează supraviețuirea și adaptarea metabolică a celulelor tumorale.

Despre studiu

Metodologie clinică și preclinică

• Au fost analizate retrospectiv biopsii preablație de la 58 de pacienți cu CHC, împărțiți în respondenți (n=34) și nerezpondenți (n=24) la ablație termică.
• Au fost efectuate analize proteomice și metabolomice pe probele FFPE (fixat în formalină încorporat în parafină) utilizând LC-MS și software-ul MSFragger.
• Modele celulare in vitro (SNU423, SNU449, HepG2/C3a) au fost supuse expunerii la 47°C pentru a simula condițiile peri-ablaționale.
• Validare in vivo într-un model ortotopic murin cu tumori CHC rezistente (SNU449), tratate cu inhibitori Gal-1 (OTX008) și ablație termică.

Analize moleculare

• Activitatea glicolitică și a ciclului TCA a fost evaluată prin tracere izotopică cu U-13C6 glucoză și galactoză, iar activitățile celulare metabolice prin ECAR și OCR (Seahorse Analyzer).
• Statistica: test log-rank pentru supraviețuire, regresie liniară multiplă, chi-pătrat, Student t nepereche, p<0.05 considerat semnificativ.

Rezultate

1. Supraexpresia Gal-1 se corelează cu eșecul ablației termice

• Gal-1 a fost identificată ca semnificativ supraexpresată în biopsiile preablație ale pacienților nerezpondenți.
• Supraviețuirea fără progresie tumorală a fost semnificativ mai mare la respondenți: 57,0 ± 1,6 luni vs. 8,3 ± 0,5 luni, p<0.001.
• Imunohistochimia a confirmat expresia crescută a Gal-1 în tumori nerezponsive comparativ cu cele responsive și cu țesut hepatic sănătos.

2. Gal-1 induce rezistență la hipertermie prin stimularea glicolizei

• Celulele SNU449 (rezistente la hipertermie) exprimă Gal-1 la nivel crescut și prezintă activitate glicolitică crescută.
• Inhibarea farmacologică (OTX008) sau knockdown-ul genetic al Gal-1 a redus semnificativ supraviețuirea celulară sub hipertermie și activitatea glicolitică.

3. Gal-1 modulează glicoliza printr-un mecanism dependent de GM1-galactoză

• Sub stres termic, Gal-1 formează un complex cu gangliozidul GM1 și domeniul N-terminal al P-glicoproteinei (N-P-gp), cu participarea enzimei β-galactozidază.
• Acest complex stimulează hidroliza GM1 în galactoză, care este apoi metabolizată prin calea Leloir în glucoză-6-fosfat, substrat esențial pentru glicoliză.
• Knockdown-ul Gal-1 sau inhibarea β-gal a redus nivelurile de galactoză și metaboliții glicolitici și TCA (citrați, malat).

4. Validare in vivo: combinația OTX008 și ablație reduce semnificativ creșterea tumorală

• În modelul murin cu tumori SNU449, tratamentul combinat cu OTX008 și ablație termică a determinat cea mai mare reducere tumorală comparativ cu monoterapiile.
• Acest efect a fost asociat cu scăderea nivelurilor de Gal-1, galactoză, glucoză-1-fosfat și metaboliți glicolitici și TCA în tumorile recoltate.

Concluzii

Studiul oferă dovezi convingătoare că Galectina-1 joacă un rol esențial în adaptarea metabolică a celulelor CHC la stresul hipertermic. Aceasta modulează glicoliza printr-un mecanism dependent de GM1–β-galactozidază și facilitează activitatea ciclului TCA, susținând supraviețuirea celulară post-ablație. Inhibarea Gal-1 (cu OTX008) perturbă acest circuit metabolic și sensibilizează tumora la tratament, ceea ce are potențial terapeutic relevant pentru pacienții cu CHC în stadii incipiente nerezecabile.

Implicarea clinică

• Gal-1 poate deveni o țintă terapeutică valoroasă pentru creșterea eficienței ablației termice în CHC.
• OTX008, un inhibitor selectiv al Gal-1, a fost deja testat în siguranță la om în cancerul colorectal, deschizând calea pentru studii clinice în CHC.
• Identificarea expresiei Gal-1 prin biopsie preablație ar putea stratifica pacienții pentru terapii neoadjuvante țintite.