Ultrasunetele focalizate pot fi utilizate în siguranță la copiii tratați pentru cancer cerebral

Un studiu realizat la Columbia University și la centre clinice colaboratoare și publicat în cadrul unui trial clinic de fază incipientă a analizat relația dintre ultrasunetele focalizate și deschiderea barierei hematoencefalice la copii cu gliom difuz de linie mediană.
Gliomul difuz intrinsec pontin, în prezent inclus în categoria mai largă a gliomului difuz de linie mediană cu mutația H3K27M, reprezintă una dintre cele mai agresive tumori cerebrale pediatrice. Amplasarea tumorii la nivelul trunchiului cerebral, talamusului sau măduvei spinării exclude intervenția chirurgicală curativă, iar tratamentele sistemice sunt ineficiente din cauza barierei hematoencefalice.
Radioterapia este singura modalitate care poate încetini temporar evoluția bolii, însă supraviețuirea mediană nu depășește un an. Dificultățile terapeutice provin atât din biologia tumorală caracterizată prin modificări epigenetice complexe, cât și din imposibilitatea medicamentelor de a pătrunde în cantitate suficientă în zonele afectate. Utilizarea ultrasunetelor focalizate a devenit o strategie promițătoare pentru deschiderea controlată și reversibilă a barierei hematoencefalice și creșterea livrării tratamentelor către parenchimul cerebral.

Despre studiu

Modele preclinice și fundamentarea combinației terapeutice

Echipa de cercetare a evaluat combinația dintre ultrasunetele focalizate și medicamentul panobinostat, un inhibitor de histondeacetilază cu efect antitumoral demonstrat în experimente in vitro, dar cu penetrare redusă în creier. Într-un model ortotopic sinergic de gliom de linie mediană, combinația dintre ultrasunete și panobinostat a îmbunătățit controlul local tumoral pe imagistica prin rezonanță magnetică și a prelungit supraviețuirea. Analizele LC-MS/MS au arătat tendința de creștere a concentrațiilor de panobinostat în tumoare atunci când ultrasunetele au fost utilizate concomitent.

Participanți și designul trialului clinic

Trialul clinic NCT04804709 a fost un studiu de tip first-in-pediatric folosind dispozitivul UltraNav (Delsona). Au fost înscriși cinci pacienți, dintre care trei au continuat procedurile conform protocolului. Majoritatea prezentau tumori la nivelul trunchiului cerebral, un pacient având o tumoră talamică cu extensie în cerebel și trunchi.

Toți copiii primiseră anterior radioterapie și tratamente oncologice sistemice. În cadrul acestui studiu, ultrasunetele focalizate au fost combinate cu administrarea orală de panobinostat, fără anestezie sau sedare, într-un regim ambulatoriu, printr-un protocol atent standardizat ce includea simulare, planificare, selecția țintelor și verificare imagistică.

Etapele tehnice ale tratamentului

Țintele de tratament au fost stabilite folosind software dedicat și confirmate multidisciplinar. Procedura implica:

• alegerea unei zone noncontrastante în imediata vecinătate (1 cm) a marginilor tumorale;
• simularea setării pacientului și corecții individualizate pentru atenuarea acustică a craniului;
• deplasarea în ambulatoriu pentru tratamentul propriu-zis;
• injectarea de microbule de contrast și inițierea sonicației cu monitorizare în timp real a cavitației;
• verificarea neurologică înainte și după procedură.

Ultrasunetele au fost livrate timp de 2 minute per țintă, cu posibilitatea de a trata una sau două zone (număr de ținte – NOTS).

Obiective și monitorizare

Scopul principal al studiului a fost evaluarea fezabilității și siguranței deschiderii barierei hematoencefalice. Aceasta a fost confirmată prin imagistică T1 postcontrast. În total, au fost efectuate 26 de proceduri de ultrasunete și 16 examinări RMN pentru verificarea deschiderii.

Deschiderea barierei a fost obținută la toți pacienții. Pentru o singură țintă, volumul mediu de deschidere a fost de 0,257 cm³, iar pentru două ținte, volumul cumulativ a crescut până la 1,433 cm³. Intensitatea semnalului postcontrast a crescut în medie cu 20,8% pentru o țintă și 57,1% pentru două, arătând o permeabilizare mult mai pronunțată.

Rezultate

Siguranța procedurii

Echipamentul UltraNav a permis efectuarea tratamentului fără sedare, cu o durată medie de:

• 47,7 minute pentru o singură țintă;
• 83,5 minute pentru două ținte.

Abaterile de poziție ale pacientului au fost minime, asigurând o înaltă precizie. Din punct de vedere al toxicităților, ultrasunetele au fost bine tolerate. Singurul eveniment atribuit direct procedurii a fost o ușoară eritem cutanat, tranzitoriu. Majoritatea reacțiilor adverse au fost legate de panobinostat.

Un eveniment fatal (grad 5) a fost identificat ulterior, considerat cel mai probabil de natură tromboembolică în contextul unei infecții severe COVID și comorbidități asociate. Evaluarea comitetului de siguranță a concluzionat că evenimentul nu a avut legătură cu ultrasunetele focalizate.

Caracteristicile deschiderii barierei hematoencefalice

Un aspect remarcabil observat a fost prelungirea duratei de deschidere a barierei în cazul tratării a două ținte simultan. La tratamentele cu o singură țintă, bariera se închidea în 48 de ore, însă pentru două ținte, închiderea era întârziată până la 4 zile. Aceasta reprezintă o observație clinică importantă, neconfirmată anterior în studiile pediatrice.

Efecte clinice

Doi dintre pacienți au prezentat control tumoral temporar și ameliorare simptomatică, în special cei cu boală localizată la nivelul trunchiului cerebral. Pacientul cu extensie talamică a prezentat progresie precoce.