Sucinatul de vitamina E controlează creșterea tumorii și îmbunătățește efectele imunoterapiei

Într-un studiu recent publicat în Proceedings of the National Academy of Sciences, o echipă de cercetători de la Universitatea din Chicago Medicine a identificat vitamina E succinat (VES) drept un agent important în controlul creșterii tumorale. Studiul pune accent pe modul în care vitamina E succinat promovează degradarea proteinei FTO, cunoscută pentru rolul său în formarea și progresia unor tipuri de cancer.
În ultimele decenii, cercetările în epigenetică și epitranscriptomică au evidențiat numeroase mecanisme prin care expresia genelor este reglată fără a altera efectiv secvența genetică. Un astfel de mecanism este N6-metiladenozina (m6A), unde anumite enzime atașează grupări metil pe ARN pentru a crește stabilitatea acestuia. Printre factorii care înlătură aceste grupări metil se numără proteina FTO, care a fost inițial asociată cu obezitatea înainte de a i se descoperi și implicarea în reglarea modificărilor ARN.  

Studiile anterioare au arătat că nivelurile ridicate de FTO pot duce la creșterea agresivității tumorale și la rezistență crescută la terapii, inclusiv la terapia imună. Deși s-au identificat diverși inhibitori de FTO, utilizarea lor clinică a fost limitată din cauza profilului necunoscut sau nefavorabil de toxicitate.

Metodologie

Echipa condusă de prof. Yu-Ying He, din Secția de Dermatologie a Universității din Chicago, și colaboratorul prof. Chuan He (pionier în domeniul epigeneticii și epitranscriptomicii), a examinat mai multe compuși pentru a găsi unul capabil să promoveze degradarea FTO în celulele tumorale.  

Prin utilizarea unor instrumente avansate de docking molecular, cercetătorii au constatat că vitamina E succinat se leagă eficient de FTO, spre deosebire de alte derivate de vitamina E. În plus, studiul a identificat DTX2 drept enzima E3 ubiquitin ligază care mediază procesul de marcare și degradare a FTO în proteazom.  

Conform echipei de cercetare, vitamina E succinat acționează ca un fel de „lipici molecular”: partea de succinat se leagă de FTO, în timp ce vitamina E se atașează de DTX2, rezultând apropierea celor două proteine și favorizând astfel ubiquitinarea și eliminarea FTO.

Rezultate

Studiile pe modele preclinice au arătat că administrarea de vitamina E succinat în celule tumorale cu nivel crescut de FTO a dus la:

• Degradarea rapidă a FTO prin mecanismul DTX2-UFD1 și reducerea activității de demetilare m6A.
• Cresterea sensibilității la imunoterapie și stimularea activării limfocitelor T, ceea ce a îmbunătățit reacția de apărare a organismului împotriva tumorilor.
• Scăderea marcantă a creșterii tumorale, evidențiată în modelele de melanom la șoareci.
• Creșterea stabilității unor gene cu rol în răspunsul imun, precum LIF (Factorul inhibitor al leucemiei), care a determinat o mai bună recunoaștere a celulelor canceroase de către limfocitele T.

Mai mult, profilul de siguranță bine documentat al vitamina E succinat - utilizată deja ca supliment alimentar - sugerează că acesta ar putea fi un candidat promițător pentru dezvoltarea de terapii combinate, în special la pacienții cu tumori rezistente la tratamentele imunologice convenționale.

Prin aceste descoperiri, cercetătorii au evidențiat o strategie potențială de a viza direct proteina FTO în cancerele cu expresie crescută a acesteia, deschizând calea pentru abordări noi în combaterea rezistenței tumorale și în optimizarea răspunsului la imunoterapie.