Speranță pentru o abordare mai personalizată a tratamentului cancerului de sân ER+ cu deficit de NF1

O echipă de cercetători a analizat modul în care nivelurile reduse ale proteinei NF1 (neurofibromina 1) influențează răspunsul la terapia cu inhibitori ai kinazelor dependente de ciclină 4/6 (CDK4/6) în cancerul mamar pozitiv pentru receptorul de estrogen (ER+) și negativ pentru HER2. Studiul publicat în Science Translational Medicine demonstrează că tumorile ER+ cu expresie scăzută a NF1 prezintă o activare crescută a căii CDK4/6–RB și o sensibilitate deosebită la tratamentele cu fulvestrant și inhibitori CDK4/6, oferind o oportunitate terapeutică pentru acest subtip de cancer rezistent la terapia endocrină.
Mutatiile inactivatoare NF1 sunt responsabile de neurofibromatoza tip 1, o boală genetică frecventă, dar NF1 este și frecvent alterat somatic în cancerele mamare. În cancerele ER+, aproximativ 20% dintre tumori prezintă pierderea expresiei NF1, în special în formele metastatice. NF1 acționează nu doar ca inhibitor al semnalizării RAS, ci și ca corepresor transcripțional al receptorului de estrogen. Astfel, pierderea NF1 duce la activarea concomitentă a căilor RAS și ER, conferind rezistență la terapia endocrină standard.

Despre studiu

Folosind date din mai multe cohorte de pacienți (METABRIC, CPTAC, TCGA) și modele preclinice (linii celulare, xenogrefe derivate de la pacienți – PDX), autorii au demonstrat următoarele:

• 18% dintre pacienții cu cancer mamar ER+/HER2− prezintă deleții superficiale ale NF1, asociate cu scăderea expresiei mARN și a proteinei.
• Tumorile cu deficit NF1 au un prognostic mai prost (raport de risc pentru recidivă = 1,58, P < 0,001).
• Activarea căii CDK4/6 este evidentă în aceste tumori, inclusiv prin fosforilarea crescută a proteinei RB la serina 780.

Rezultate

Legătura NF1–CDK4/6 în tumori ER+

Pierderea NF1 se corelează cu:

• Creșterea expresiei ciclinei D1 (CCND1), mediată prin recrutarea crescută a ER la locusul CCND1.
• Creșterea fosforilării CDK4 la poziția T172, esențială pentru activarea sa – acest proces este mediat direct de proteina C-RAF, demonstrată prin teste biochimice și imunoprecipitări.

Sensibilitatea la inhibitori CDK4/6

În modele celulare și PDX:

• Liniile celulare NF1KO au răspuns mai intens la combinația fulvestrant + abemaciclib sau palbociclib, cu rate crescute de apoptoză.
• Două modele PDX (WHIM16 și WHIM24) cu NF1 scăzut au prezentat regresie completă și de durată a tumorilor la tratamentul combinat.
• Modelul PDX WHIM40, cu NF1 intact, nu a răspuns la palbociclib, subliniind specificitatea răspunsului în context NF1low.

Date clinice din studiul NeoPalAna

Analiza transcriptomică a pacienților ER+/HER2− tratați secvențial cu anastrozol urmat de palbociclib a arătat că:

• Tumorile NF1low au răspuns slab la anastrozol, dar au prezentat scădere semnificativă a scorului de proliferare (MGPS) după adăugarea palbociclibului.
• NF1low s-a corelat negativ cu expresia genelor asociate apoptozei după terapia combinată, indicând o activare specifică a apoptozei doar în prezența CDK4/6i.

Concluzii

Studiul oferă dovezi preclinice și clinice că statusul NF1 (definit prin deleții shallow, scădere de mARN sau proteină) poate funcționa ca biomarker predictiv pentru răspunsul la terapia cu inhibitori CDK4/6 în cancerul mamar ER+/HER2−.

Acest subtip de cancer, caracterizat prin activare concomitentă a căilor ER și RAS, prezintă o dependență crescută de CDK4, ceea ce explică sensibilitatea la inhibarea acestei căi.

Identificarea pacienților NF1low în stadii incipiente ar putea permite personalizarea tratamentului adjuvant și reducerea utilizării chimioterapiei în cazurile sensibile la CDK4/6i. Dezvoltarea de teste IHC sau MS pentru evaluarea expresiei NF1 în practica clinică devine astfel o prioritate strategică.