Soia și microbii intestinali rezultați pot controla eficiența tratamentului împotriva cancerului

Un studiu publicat recent în jurnalul Cell și realizat de o echipă de cercetători coordonată de Jason Locasale și Jennifer P. Morton, demonstrează că metaboliții microbieni ai fitochimicalelor alimentare – în special cei derivați din soia – pot controla eficacitatea inhibitorilor PI3K (fosfatidilinozitol 3-kinază) în modelele preclinice de cancer. Acest mecanism implică reglarea expresiei enzimelor hepatice CYP prin produși microbiomici, cu impact direct asupra farmacocineticii și, implicit, asupra activității anticanceroase a terapiei.
Interacțiunea dintre dietă și eficacitatea tratamentelor oncologice a fost intens studiată în ultimii ani. Dietele ketogenice au atras atenția prin capacitatea de a potența efectele chimioterapiei și ale terapiilor țintite, inclusiv în forme agresive precum cancerul pancreatic. Mecanismul sugerat anterior era reducerea feedback-ului insulinic indus de inhibitorii PI3K, mecanism care poate compromite eficiența terapeutică.

Totuși, dieta nu înseamnă doar macronutrienți – ci și fitochimicale, compuși bioactivi din plante, transformați de microbiomul intestinal în metaboliți cu activități biologice specifice. Peste 26.000 de astfel de compuși au fost identificați în alimente, dar doar o mică parte a fost explorată din punct de vedere farmacologic.

Metodologia studiului

Cercetătorii au comparat:

• Diete purificate (cu macronutrienți controlați și ingrediente procesate, fără fitochimicale)
• Dietă standard (conține cereale și soia – surse naturale de fitochimicale)
• Diete purificate cu și fără suplimentare cu fitochimicale din soia
• Intervenții cu antibiotice pentru depletarea microbiomului
• Administrarea de inhibitori PI3K: alpelisib, buparlisib, taselisib, pictilisib

Modelele preclinice au inclus:

• Tumori pancreatice alogrefate (KPC)
• Modele ortotopice de cancer mamar uman (MCF-7 și SUM159)
• Șoareci imunocompetenți și imunodeficienți
• Șoareci modificați genetic și modele xenogrefate

S-au evaluat:

• Creșterea tumorală
• Profilurile farmacocinetice ale inhibitorilor PI3K
• Expresia hepatică a enzimelor CYP (în special CYP3A11, omologul murin al umanului CYP3A4)
• Compoziția și activitatea microbiomului
• Niveluri de glucoză și insulină
• Metaboliți din conținutul cecal și activarea receptorului PXR (receptor nuclear implicat în inducerea enzimelor de detoxifiere)

Rezultate

1. Dietele purificate cresc eficacitatea inhibitorilor PI3K

Eficacitatea alpelisib a fost semnificativ crescută în prezența unei diete ketogenice și a unei diete purificate bogate în carbohidrați (CPD), comparativ cu dieta standard. Aceste efecte s-au menținut și pentru buparlisib și taselisib, dar mai puțin pentru pictilisib. CPD a fost mai bine tolerată decât dieta ketogenică, fără pierdere ponderală.

2. Eficiența crescută nu este dependentă de insulină

Creșterea glucozei și insulinei indusă de inhibitorii PI3K a fost mai accentuată în dieta dieta purificată de control bogată în carbohidrați, contrar ipotezei anterioare că insulina scade eficacitatea. Metabolomul s-a modificat semnificativ în dietele purificate, independent de conținutul de carbohidrați.

3. Microbiomul inhibă eficacitatea PI3K

Administrarea de antibiotice (în special ampicilină) a crescut eficacitatea alpelisib în dieta standard, dar nu în dieta purificată de control bogată în carbohidrați. Microbiomul divers asociat cu dieta chow a fost implicat în metabolizarea activă a compușilor din soia.

4. Dietele purificate și antibioticele cresc nivelul circulant al inhibitorilor PI3K

Nivelurile serice de alpelisib (vârf și minim) au crescut de 1,5–70 ori în dietele purificate sau cu antibiotice. Timpul în care concentrația plasmatică rămâne peste pragul terapeutic (2 µM) s-a corelat direct cu inhibiția tumorală.

5. Fitochimicalele din soia determină inducerea CYP și scăderea expunerii la medicament

Schimbarea proteinei din CPD de la cazeină la proteina din soia a redus expunerea la alpelisib. Suplimentarea cu extract de fitochimicale din soia (dar nu cu izoflavone individuale) a redus expunerea și eficacitatea alpelisib. Antibioticele au anulat acest efect, indicând o necesitate a microbiomului pentru transformarea fitochimicalelor.

6. Metabolitul activ: soyasapogenol B (SSBag)

Identificat prin fracționare ghidată de activarea receptorului PXR. Derivat din soyasaponin Bb prezentă în soia, transformată de microbiom. SSBag și SSAag (agliconi) induc expresia hepatică a CYP3A11 prin activarea receptorului PXR. Suplimentarea CPD cu 0,1% SSA a crescut expresia CYP, a redus nivelul de alpelisib și i-a scăzut activitatea anticanceroasă – efect anulat de antibiotice.

7. Mecanism confirmat și la primate

În maimuțe cynomolgus, administrarea ritonavir (inhibitor CYP3A) a crescut semnificativ expunerea la alpelisib și a redus hidroxilarea, confirmând relevanța mecanismului la primate.

Concluzii

• Fitochimicalele alimentare, prin metaboliți produși de microbiom, pot modula farmacocinetica și eficiența terapeutică a inhibitorilor PI3K.
• Soyasapogenolii sunt metaboliți cheie care activează enzime hepatice de detoxifiere (CYP3A11), accelerând metabolizarea PI3Ki și reducând eficacitatea terapeutică.
• Dietele purificate sau antibioticele, prin reducerea diversității microbiene și suprimarea producerii acestor metaboliți, cresc nivelurile și eficacitatea medicamentelor.
• Aceste descoperiri implică necesitatea unei controlări riguroase a compoziției dietei în studiile farmacologice și oferă noi perspective pentru personalizarea tratamentului oncologic.

Implicații și perspective

• Dietoterapia poate deveni un adjuvant relevant în oncologie, nu doar prin compoziția macronutrienților, ci prin influența asupra metabolismului hepatic indus de microbiom.
• Este necesară evaluarea prezenței bacteriilor capabile de transformarea fitochimicalelor în populația umană și dezvoltarea de teste predictive pentru farmacocinetica individualizată.
• Această cercetare deschide calea spre o nouă paradigmă în farmacologie clinică, în care microbiomul și dieta sunt considerați factori cheie în determinarea expunerii și eficacității terapeutice a medicamentelor.