Pitavastatina – un inhibitor Mcl-1 care depășește rezistența la paclitaxel în cancerul mamar triplu negativ

Un studiu realizat în Coreea de Sud și publicat în Experimental Hematology & Oncology la data de 22 octombrie 2025 a analizat potențialul pitavastatinei, un medicament utilizat în mod curent pentru hipercolesterolemie, ca terapie antitumorală în cancerul mamar triplu negativ, cercetarea arătând că aceasta poate depăși rezistența la paclitaxel prin inhibarea proteinei antiapoptotice Mcl-1.

Context

Cancerul mamar triplu negativ reprezintă aproximativ 10–20% din totalul cancerelor mamare și este caracterizat prin absența receptorilor estrogenici, progesteronici și HER2, ceea ce limitează sever opțiunile de terapie țintită. Deși supraviețuirea globală la cinci ani este de aproximativ 81%, aceasta scade dramatic la 11% în stadiul IV, iar aproape 46% dintre paciente dezvoltă metastaze la distanță, cu o supraviețuire mediană de doar 13,3 luni.

Rezistența la paclitaxel, una dintre principalele chimioterapii utilizate, este susținută de mai multe mecanisme:

• activarea pompelor de eflux medicamentoase,

• mutații ale tubulinei,

• persistența celulelor stem canceroase,

• activarea constantă a căilor de supraviețuire PI3K/AKT, NF-kappaB și JAK/STAT3.

Un rol central în aceste mecanisme îl joacă Mcl-1, o proteină antiapoptotică din familia Bcl-2, amplificată în peste 50% dintre cazurile de cancer mamar triplu negativ după chimioterapie neoadjuvantă și asociată cu prognostic nefavorabil, invazivitate crescută și menținerea celulelor stem tumorale.

Despre studiul actual

Studiul a fost conceput pentru a evalua dacă pitavastatina poate fi reutilizată terapeutic ca inhibitor direct al Mcl-1, având în vedere profilul său de siguranță deja bine documentat clinic.

Metodologie

Cercetarea a inclus:

• linii celulare umane și murine de cancer mamar triplu negativ (BT549, MDA-MB-231, Hs578T, 4T1),

• o linie celulară murină rezistentă la paclitaxel, obținută prin expunere progresivă timp de 6 luni la doze crescătoare de paclitaxel (140–1000 nM),

• modele tridimensionale de organoizi tumorali derivați din pacienți,

• modele animale cu tumori alogrefate și metastaze pulmonare.

Interacțiunea pitavastatinei cu Mcl-1 a fost evaluată prin:

• modelare moleculară in silico,

• rezonanță plasmonică de suprafață, care a demonstrat o constantă de disociere (KD) de 3,91 µM, indicând o afinitate superioară altor inhibitori Mcl-1 utilizați experimental.

Analizele funcționale au inclus:

• viabilitate celulară,

• apoptoză (Sub-G1, annexin V/PI),

• funcție mitocondrială (potențial de membrană, producție de specii reactive de oxigen, niveluri de adenozin trifosfat),

• markeri de celule stem tumorale (ALDH1, CD44, CD24, CD49f),

• studii de migrație, angiogeneză și metastazare.

Rezultate

Inhibarea directă a Mcl-1 și inducerea apoptozei

Pitavastatina:

• s-a legat direct de buzunarul BH3 al Mcl-1,

• a indus degradarea proteinei prin ubiquitinare,

• a activat calea apoptotică mitocondrială prin clivajul Bak și activarea caspazelor 9, 3 și 7.

Aceste efecte au fost însoțite de:

• creșterea marcată a speciilor reactive de oxigen mitocondriale,

• scăderea potențialului de membrană mitocondrial,

• reducerea semnificativă a conținutului celular de adenozin trifosfat.

Eliminarea celulelor stem canceroase

Pitavastatina a redus semnificativ:

• populațiile ALDH1-pozitive,

• fenotipurile CD44 crescut/CD24 scăzut și CD49f crescut/CD24 crescut,

• capacitatea de formare a mamofeelor în culturi tridimensionale.

Expresia factorilor de pluripotență Nanog, Oct4 și Sox2 a fost profund diminuată, indicând distrugerea compartimentului de celule stem tumorale, esențial pentru recidivă și metastazare.

Eficacitate în modele organoide și animale

În organoizii tumorali:

• pitavastatina a redus volumul și viabilitatea celulară într-un mod dependent de doză,

• asocierea cu paclitaxel a demonstrat efect sinergic puternic, cu indici de combinație subunitari.

În modelele animale:

• s-a observat o reducere semnificativă a volumului tumoral,

• o scădere marcată a angiogenezei (reducerea densității microvasculare și a VEGF),

• inhibarea metastazelor pulmonare,

• fără semne de toxicitate hepatică sau renală.

Depășirea rezistenței la paclitaxel

În celulele rezistente:

• pitavastatina a menținut valori similare ale concentrației inhibitorii 50% comparativ cu celulele sensibile,

• a redus expresia P-glicoproteinei, principalul mediator al efluxului paclitaxelului,

• a inhibat activarea căilor STAT3 și AKT,

• a scăzut expresia proteinelor de supraviețuire Mcl-1 și Bcl-2.

În modelele de metastazare hematogenă, pitavastatina a redus dramatic colonizarea pulmonară, în timp ce paclitaxelul a accentuat fenomenul metastatic.

Concluzii

Acest studiu demonstrează că pitavastatina este un inhibitor direct și potent al Mcl-1, capabil să inducă apoptoză mitocondrială, să elimine celulele stem tumorale și să depășească rezistența la paclitaxel în cancerul mamar triplu negativ. Având un profil de siguranță deja validat clinic, pitavastatina se conturează ca o opțiune promițătoare de reutilizare terapeutică, în special pentru formele metastatice și refractare la tratament, justificând pe deplin evaluarea sa în studii clinice oncologice dedicate.