Pierderea cromozomului Y în celulele canceroase și T are impact clinic major

Un studiu publicat în Nature și condus de cercetători de la Cedars-Sinai Medical Center explorează implicațiile genetice și imunologice ale pierderii cromozomului Y (LOY – loss of Y) în cancer. Autorii investighează relația complexă dintre LOY în celulele maligne, în celulele imune din microambientul tumoral și în sângele periferic, oferind o nouă perspectivă asupra impactului cumulativ al acestui fenomen asupra prognosticului oncologic.
LOY este cea mai frecventă alterare somatică dobândită la bărbații sănătoși vârstnici, fiind detectabilă în celulele mononucleare din sângele periferic. Mai multe studii anterioare au arătat o asociere între LOY în celulele tumorale și prognostic oncologic defavorabil, sugerând posibile mecanisme de imunoevaziune prin epuizarea limfocitelor T. Cu toate acestea, nu era clar dacă LOY în Celulele mononucleare din sângele periferic au legătură directă cu LOY în celulele maligne sau cu cele imune infiltrative, și cum influențează acest lucru mortalitatea cauzată de cancer.

Despre studiu

Cercetarea a integrat analize de tip bulk și secvențierea ARN-ului unicelular (scRNA-seq) pe tumori umane din 29 tipuri de cancer (n = 4.127) și a folosit modele murine sinergice, autohtone și xenogrefe pentru validare funcțională.

Au fost dezvoltate două semnături transcriptomice:

• YchrS – bazată pe 9 gene de pe cromozomul Y (precum DDX3Y, UTY, KDM5D), capabilă să distingă între tumori LOY și wild-type cu o acuratețe ridicată (AUC 0,98).
• LOYSCR – model de clasificare a celulelor individuale cu sau fără LOY pe baza unui algoritm Random Forest, folosit în datele scRNA-seq.

Datele au fost corelate cu caracteristici clinice (vârstă, etnie, status HPV, fumat) și cu supraviețuirea generală și specifică bolii în cohorte din Atlasul Genomului Cancerului.

Rezultate

LOY în celulele maligne: o semnătură a agresivității tumorale

Tumorile LOYBR (cu LOY detectat prin RNA-bulk) au prezentat:

• Încărcătură mutațională crescută (TMB și TNB).
• Instabilitate genomică pronunțată (defecte de recombinare omoloagă, aneuploidie, telomeric allelic imbalance).
• Activare a căilor oncogenice (KRAS, MYC, MTORC1, EMT).
• Reprogramare metabolică spre glicoliză și hipoxie.
• Reducerea expresiei genelor MHC clasa I și II, sugerând o capacitate crescută de evaziune imună.

LOY în celulele benigne din microambientul tumoral

LOY nu s-a limitat la celulele tumorale, ci a fost frecvent identificat și în:

• Celule imune infiltrative (T și B).
• Macrofage și alte tipuri stromale.

Proporția de celule cu LOY din sângele periferic a fost corelată cu LOY în celulele tumorale și imune dinmicroambientul tumoral, ceea ce susține ipoteza unei relații sistemice între aceste compartimente.

Impactul funcțional al LOY asupra limfocitelor T

• Celulele T CD4+ cu LOY au prezentat profil de Treg și epuizare imună (exprimate gene precum CTLA4, IL2RA, TIGIT).
• Celulele T CD8+ cu LOY au avut activitate citotoxică redusă, expresie scăzută a receptorilor TCR și semnături de epuizare imunitară diminuate.

Aceste modificări sugerează că LOY afectează competența imunologică a celulelor T, contribuind la imunoevaziune tumorală.

Validare în modele animale și alte cohorte

Modelul murin MB49 cu deleție CRISPR a cromozomului Y a reprodus fenotipul LOY uman: instabilitate genomică, activare proliferativă și reducere a prezentării antigenice. În experimente in vivo, tumori LOY injectate la șoareci au indus LOY în celulele imune infiltrative, inclusiv în celule T. Analiza FISH și qPCR a confirmat LOY în celulele CD45+ și CD45− din tumori murine și umane.

Prognostic: efect cumulativ al LOY în celule maligne și T

Supraviețuirea pacienților a fost semnificativ mai scurtă în prezența LOY atât în celulele epiteliale tumorale, cât și în celulele T CD4+ și CD8+. Nomogramele generate au arătat că LOY în aceste trei compartimente este un factor de prognostic independent, predictiv pentru mortalitate la 2, 5 și 8 ani.

Concluzii

Acest studiu extinde în mod substanțial înțelegerea rolului biologic și clinic al pierderii cromozomului Y în cancer:

• LOY este un fenomen comun, dar semnificativ, în tumori și în microambientul lor imunologic.
• LOY în celulele imune contribuie la imunoevaziune prin reducerea funcției T și promovarea unui mediu supresor.
• Pierderea Y nu este doar un marker de vârstă sau de stres genotoxic, ci un actor biologic activ în progresia tumorală.
• LOY ar putea afecta eficiența terapiilor cu celule T (TIL, CAR-T), sugerând nevoia de screening Y înainte de selecția celulelor pentru imunoterapie.

Implicații viitoare

• Screeningul LOY în sângele periferic și în biopsiile tumorale ar putea deveni o parte integrantă a evaluării prognostice.
• Nomogramele LOY oferă un cadru clinic pentru predicția supraviețuirii.
• Studii viitoare sunt necesare pentru a evalua dacă terapiile țintite pot contracara efectele LOY sau pot reprograma funcția imună deficitară.

Acest studiu creează un nou cadru conceptual pentru cercetările viitoare dedicate rolului cromozomului Y în cancerul masculin.