Persistența cancerului după radioterapie și consecințele sale oncologice (editorial)

Radioterapia cu doze mari este considerată, în mod tradițional, o abordare curativă datorită ratei crescute de control local evaluată radiografic. Totuși, o serie de studii și biopsii ulterioare indică faptul că pot rămâne celule tumorale reziduale chiar și după proceduri precum radioterapia ablativă stereotactică (SABR). Această constatare are implicații importante asupra prognosticului, deoarece prezența bolii reziduale se corelează cu recidiva locală și cu un risc sporit de metastazare la distanță.

SABR: între „ablativ” și realitatea histopatologică

Utilizare pe scară largă:

SABR (sau SBRT) este folosită ca tratament pentru mai multe tipuri de cancer - de la neoplasmele pulmonare în stadiu incipient până la adenocarcinomul de prostată, carcinomul hepatocelular ori carcinomul cu celule renale.  

Control local radiografic:

Numeroase studii au raportat rate de control local prin imagistică de peste 85% la 3 ani pentru neoplasmele pulmonare în stadiu incipient sau carcinom hepatocelular, iar în cazul carcinomului cu celule renale chiar 100%. Prostatectomia radicală virtuală a fost în unele situații înlocuită de SABR, cu rate de „control biochimic” (măsurat prin scăderea PSA) de peste 85% la 5 ani.  

Date contradictorii despre reziduuri tumorale:

Cu toate acestea, analiza histologică a țesutului post-SABR arată rate variabile, dar deloc neglijabile, de boală reziduală:  

• 40% din cazurile de cancer pulmonar;  
• 57-69% pentru carcinomul renal;  
• 7,7-47,6% în cancerul de prostată;  
• 0-86,7% la carcinomul hepatocelular (în funcție de studiu).  

De asemenea, nu s-a observat o creștere semnificativă a ratei de remisiune patologică (pCR) odată cu trecerea timpului de la SABR (fie în cancerul pulmonar, fie în cel hepatic).

Prin urmare, deși ratele de control imagistic sunt ridicate, acestea pot fi supraestimate din cauza evaluărilor limitate (durată de urmărire relativ scurtă, mortalitate concurentă la unii pacienți și dificultatea de a distinge țesuturile iradiate de tumorile active în imagistica post-SABR).

Semnificația clinică a tumorii reziduale

Modele de răspuns și prognostic:

În diverse tipuri de cancer (anal, rectal, cervical, prostatic), studiile demonstrează că pacienții cu rest tumoral au un risc crescut de recădere locală și de metastaze la distanță, precum și o supraviețuire generală mai redusă.  

Exemple reprezentative:

• Cancer anal tratat cu chimioradioterapie: pacienții fără răspuns complet la 6 luni au prognostic semnificativ mai slab.  
• Adenocarcinom rectal (abordarea watch-and-wait): dacă nu se obține un răspuns clinic complet (cCR), rata de recidivă locală este mult mai mare, iar riscul de metastaze la distanță crește la cei care dezvoltă ulterior eșec local.  
• Cancer de col uterin după chimioradioterapie neoadjuvantă: nivelul bolii reziduale (microscopică vs. macroscopică) influențează decisiv rata de supraviețuire.  
• Cancer de prostată: biopsiile post-radioterapie sau post-SABR, dacă evidențiază celule maligne, se corelează cu un risc mai mare de recidivă biochimică și de metastaze ulterioare.

Acest fenomen sugerează că tumorile cu rezistență locală pot, în timp, să „însămânțeze” și alte zone, favorizând răspândirea sistemică.

Strategii de îmbunătățire a controlului local

Escaladarea dozei de radiații:

Multe studii au arătat că doza mai mare se asociază cu scăderea procentului de boală reziduală și cu rate mai bune de control tumoral local. De pildă, în cancerul de prostată, studiile de fază I și III indică reducerea ratei de recădere biochimică și a tumorilor pozitive la biopsie atunci când dozele SABR sunt escaladate (eg. 40 Gy vs. 32,5 Gy).  

Terapie sistemică

• Terapia de privare de androgeni, chimioterapia: îmbunătățesc sensibilitatea tumorală la radiații și au demonstrat eficiență în reducerea extensiei bolii.  
• Imunoterapia (în special checkpoint inhibitors): se testează intens în combinație cu radioterapia, mai ales în cazurile cu sarcină tumorală mică. Unele studii sugerează că asocierea (ex. SABR + nivolumab) poate reduce atât eșecurile locale, cât și riscul de metastaze. Totuși, rezultatele nu sunt universal pozitive (vezi studiile ARTDECO, RTOG 0617 etc.), subliniind nevoia de identificare a protocolului optim (momentul administrării, dozele, secvența terapiilor).

Concluzii

• „Ablativ” nu înseamnă neapărat absența totală a tumorii: SABR se dovedește extrem de utilă și poate oferi un control local foarte bun, însă analiza patologică arată că procente semnificative de boală pot persista.
• Reziduurile tumorale au consecințe oncologice importante, întrucât pot duce la recădere locală și pot crește riscul de metastaze sistemice.
• Modalități de abordare: intensificarea dozei de iradiere (unde toleranța tisulară o permite), asocierea cu terapii sistemice (chimioterapie, terapie de privare de androgeni, imunoterapie) și explorarea unor strategii noi de modulare a imunității ar putea mări șansele de a obține o eradicare completă a tumorii.
• În final, monitorizarea atentă post-SABR, inclusiv prin biopsii selectate, ar putea oferi indicii despre eficacitatea reală a tratamentului și ar putea ghida intervențiile suplimentare pentru a elimina focarele reziduale de boală.

Prin urmare, deși radioterapia ablativă stereotactică și radioterapia cu doze mari rămân esențiale în tratamentul curativ sau paliativ al multor cancere, practica medicală trebuie să ia în calcul posibilitatea existenței unor celule tumorale viabile după finalizarea tratamentului și să evalueze soluții adiționale pentru creșterea caracterului ablativ și prevenirea progresiei bolii.