Oncologie: Diferențe surprinzătoare între oameni și șoareci în imunoterapia țintită pe PD-1

Un studiu realizat de cercetători de la Universitatea din California, San Diego (UCSD) și Academia Chineză de Științe și publicat pe 3 ianuarie 2025 în Science Immunology a relevat diferențe funcționale majore între PD-1 la șoareci și oameni, sugerând că receptorul este semnificativ mai slab la rozătoare.

Context

De la descoperirea sa în anii 1990, proteina „programmed cell death protein 1” (PD-1) a devenit o țintă centrală în tratamentele oncologice. Această moleculă, care acționează ca un întrerupător ce împiedică celulele imune să atace alte celule, a revoluționat oncologia și a dus la dezvoltarea de terapii capabile să activeze sistemul imunitar pentru a combate cancerul. Descoperirea a fost recunoscută cu Premiul Nobel în 2018.

Totuși, tratamentele care blochează PD-1 sunt eficiente doar pentru un procent mic de pacienți cu cancer, ceea ce subliniază necesitatea unei înțelegeri mai profunde a funcțiilor PD-1. Până acum, majoritatea cercetărilor privind PD-1 s-au bazat pe studii pe șoareci, presupunând similarități între biologia umană și cea a rozătoarelor.

Descoperiri

• Un „motif” distinctiv al PD-1
  Cercetătorii au descoperit o secvență specifică de aminoacizi în PD-1, prezentă la majoritatea mamiferelor, inclusiv la oameni, dar absentă la rozătoare. Această diferență explică slăbiciunea unică a PD-1 la șoareci și ar putea influența eficiența modelelor preclinice bazate pe rozătoare.

• Impactul „umanizării” PD-1 la șoareci
  Într-un experiment, cercetătorii au înlocuit PD-1 de șoarece cu versiunea umană. Acest lucru a perturbat capacitatea celulelor T de a combate tumorile, demonstrând diferențe esențiale în modul de funcționare a PD-1 între cele două specii.

• Evoluția PD-1 la rozătoare
  Colaborând cu Academia Chineză de Științe, cercetătorii au urmărit diferențele evolutive ale PD-1 până la un declin major al activității sale la rozătoare în urmă cu aproximativ 66 de milioane de ani, după evenimentul de extincție Cretacic-Paleogen. Acest declin ar putea fi legat de adaptări ecologice specifice pentru a face față agenților patogeni unici rozătoarelor.

• Implicarea în modelarea terapiilor
  Studiul subliniază necesitatea dezvoltării unor modele preclinice mai adecvate pentru testarea medicamentelor, deoarece rozătoarele par a fi excepții în ceea ce privește activitatea PD-1.

Implicații pentru tratamentele oncologice

Rezultatele acestui studiu au implicații importante pentru dezvoltarea imunoterapiilor. Diferențele fundamentale dintre PD-1 la oameni și șoareci sugerează că terapiile testate pe rozătoare ar putea să nu reflecte pe deplin eficiența sau mecanismele care funcționează la oameni. În viitor, cercetătorii vor explora efectele PD-1 într-un context umanizat pentru diverse tipuri de tumori.

Concluzii

Studiul realizat de echipa UCSD scoate în evidență complexitatea adaptărilor biologice și necesitatea unor modele experimentale mai precise. Diferențele funcționale dintre PD-1 la oameni și rozătoare subliniază necesitatea regândirii strategiilor de testare preclinică pentru a dezvolta medicamente mai eficiente.