Oamenii de știință descoperă traiectoria de procesare zahărului care determină cancerul infantil agresiv

Tumorile maligne ale tecii nervilor periferici (MPNST) sunt sarcoame agresive, deseori nerezecabile sau metastatice la momentul diagnosticului. În ciuda utilizării doxorubicinei și a radioterapiei, opțiunile terapeutice actuale sunt ineficiente. Un nou studiu publicat în Science Advances explorează mecanismele metabolice ale acestor tumori și identifică o vulnerabilitate critică asociată pierderii genei CDKN2A în calea pentozofosfatului (PPP).

Model CRISPR și comparație între pierderea CDKN2A și P53

Utilizând un model CRISPR-Cas9 de inducere somatică a tumorilor, cercetătorii au generat MPNST-uri în șoareci prin pierderea genelor Nf1/Cdkn2a sau Nf1/p53. Acest model permite comparații genetice precise, în condiții controlate, fără efecte confuzive datorate liniilor modificate genetic.

Analize multiomice și diferențe transcripționale

Analiza transcriptomică a identificat peste 7000 de transcripți diferențiali între cele două genotipuri. MPNST-urile cu pierdere Cdkn2a prezentau o activare accentuată a căilor legate de stresul oxidativ, metabolism și răspunsuri la daune ADN, în timp ce cele cu pierdere p53 erau îmbogățite în gene de reparare ADN și proliferare celulară.

Perturbarea căii pentozofosfat și NADPH

Profilarea metabolomică GC-MS și LC-MS a evidențiat o diferență majoră în utilizarea căii PPP în tumorile cu pierdere Cdkn2a. Aceste tumori au prezentat niveluri crescute de metaboliți cheie (G6P, 6-fosfogluconat, NADPH) și expresie crescută a enzimelor G6PD și PGD implicate în regenerarea NADPH, esențial pentru combaterea stresului oxidativ.

Sensibilitate la inhibarea G6PD și la chimioterapie

• MPNST-urile Nf1/Cdkn2a au fost mai sensibile la inhibarea G6PD (cu DHEA) decât cele Nf1/p53.
• Inhibarea G6PD prin siRNA a redus viabilitatea celulară mai eficient în Cdkn2a-deficiente.
• Adăugarea N-acetil-cisteinei a contracarat efectele negative ale inhibării G6PD, sugerând o dependență de combaterea stresului oxidativ.
• Combinația doxorubicină + inhibarea G6PD a crescut eficiența terapeutică la ambele genotipuri, dar în mod particular la cele cu pierdere Cdkn2a.

Rolul esențial al axei NRF2/G6PD

NRF2, factorul de transcripție ce reglează răspunsul la stres oxidativ, a fost suprarreglat în MPNST-urile Cdkn2a-deficiente. Acestea au prezentat expresie crescută a Nfe2l2 (gena NRF2) și a țintelor NRF2, inclusiv Txnrd1 și G6pd. Knockdown-ul NRF2 a scăzut dramatic viabilitatea acestor celule, mai ales în combinație cu inhibarea G6PD.

Relevanță pentru pacienți și alte sarcoame

• Datele din mostre umane au arătat activarea axei NRF2/G6PD în MPNST-uri comparativ cu neurofibroamele benigne.
• Combinația doxorubicină/DHEA a fost eficientă și în liniile celulare umane S462, cu mutații CDKN2A și P53.
• Analize suplimentare au identificat corelații între expresia NRF2 și G6PD în alte sarcoame precum rabdomiosarcom, liposarcom și sarcom sinovial.
• Datele TCGA arată o asociere între supraviețuirea scăzută și expresia ridicată a NFE2L2 sau G6PD.

Concluzii

• MPNST-urile Cdkn2a-deficiente sunt metabolic dependente de NADPH produs prin PPP, spre deosebire de cele cu pierdere p53.
• Inhibarea G6PD crește sensibilitatea la chimioterapie și reprezintă o posibilă direcție terapeutică.
• Axa NRF2/G6PD este esențială pentru supraviețuirea acestor tumori și este activă în stadiile avansate ale bolii.
• Strategiile de inhibare a metabolismului redox pot fi aplicate și în alte sarcoame cu caracteristici similare.

Aceste descoperiri deschid oportunități importante pentru terapii metabolice țintite în MPNST și alte cancere rezistente, în special în combinație cu tratamentele standard existente.