Noi gene cresc riscul apariţiei cancerului de sân

Cancerul de sân este principalul tip de cancer care afectează sexul feminin şi, aşa cum se întâmplă şi în cazul celorlalte tipuri de cancere, factorii de risc care duc la dezvoltarea lui sunt variaţi, iar oncogeneza lui nu este nici până astăzi complet înţeleasă.

În aproximativ 10% dintre cazurile de cancer de sân, cauza pare să fie o mutaţie genetică moştenită (implicată în apariţia cancerelor ereditare) sau dobândită în timpul vieţii individului (implicată în apariţia cancerelor sporadice).

Până de curând, cele mai importante gene implicate în patogenia cancerului de sân erau:

• gena onco-supresoare p53 - mutaţiile moştenite la acest nivel duceau la apariţia sindromului Li-Fraumeni, caracterizat printr-o incidenţă crescută a cancerului de sân, sarcoamelor osteogenice şi a altor neoplazii;
• gena PTEN;
• gena BRCA1 - care codifică o proteină cu rol în repararea erorilor apărute în timpul copierii lanţurilor de ADN - mutaţiile apărute la nivelul acestei gene duc la o creştere a incidenţei cancerului mamar şi ovarian la femei, precum şi a celui prostată şi sân la bărbat;
• gena BRCA2 - mutaţiile la nivelul său sunt asociate cu o incidenţă crescută a cancerului de sân la ambele sexe.

La acestea s-au adăugat de curând încă două gene: PALB2 şi MEN1.

Gena PALB2 sintetizează o proteină care formează un complex cu proteina BRCA2 la nivel nuclear, intervenind împreună în repararea erorilor ADN-ului. Mutaţiile genei PALB2, care au ca rezultat pierderea funcţiei genei, sunt implicate în patogenia cancerului pancreatic, anemiei Fanconi, precum şi a cancerului de sân.

Studii realizate în diferite ţări au arătat că mutaţiile genei PALB2 apar în familiile cu un istoric de cancer de sân în proporţie de 0,6-3,9%, pe când în rândul pacientelor diagnosticate cu cancer de sân, s-au identificat mutaţii la nivelul acestei gene în aproximativ 0,5-1% dintre cazuri.

În ceea ce priveşte riscul apariţiei cancerului la femeile purtătoare ale mutaţiei PALB2, rezultatele sunt destul de variate: de la de două-patru ori mai mare față de riscul populaţiei generale în anumite studii cu privire la cancerul de sân familial, până la de 6 ori mai mare într-un studiu finlandez, făcut pe pacienţi neselectaţi (risc comparativ cu cel al purtătoarelor de BRCA2, din Finlanda, de a face cancer de sân).

Cel mai recent studiu realizat pe această temă este cel condus de Universitatea Cambridge cu ajutorul PALB2 Interest Group. Eşantionul studiat a cuprins 154 de familii, ai căror membri nu aveau mutaţii BRCA1 sau BRCA2, identificaţi la 14 centre diferite, dintre care 362 de persoane cu mutaţii ale genei PALB2.

Dintre cele 362 de persoane, 311 erau femei (229 dintre acestea fiind diagnosticate cu cancer mamar), iar 51 erau bărbaţi (7 dintre ei fiind diagnosticaţi cu cancer de sân). În cadrul studiului, riscul apariţiei cancerului de sân la purtătorii de mutaţii ale genei PALB2 a fost comparat cu incidenţa cancerului de sân în Anglia, între anii 1993-1997.
 
În total, femeile cu mutaţii ale genei PALB2 aveau un risc de a dezvolta cancer de sân de 9,47 de ori mai mare decât populaţia generală şi un risc estimat de cancer mamar de 47,5% până la vârsta de 70 de ani. Magnitudinea riscului maladiei la purtătorii mutaţiilor genei PALB2, în comparație cu populaţia generală, variază în funcţie de vârstă: este de cinci ori mai mare la femeile cu vârsta peste 60 de ani şi de 9 ori mai mare la femeile mai tinere de 40 de ani.

Riscul cumulativ de apariție a cancerului de sân la femeile cu astfel de mutaţii a fost de 14% la vârsta de 50 de ani şi de 35% la vârsta de 70 de ani; altfel spus, una din trei femei care prezintă această mutaţie ar face cancer de sân până la vârsta de 70 de ani.

Efectuând aceleaşi calcule pentru a estima riscul de cancer ovarian, cercetătorii au observat că purtătoarele mutaţiilor PALB2 au un risc de 2,31 de ori mai mare de a dezvolta acest tip de cancer decât populaţia generală, dar efectul nu are semnificaţie statistică (P=0,18).

La populaţia masculină inclusă în studiu, riscul apariţiei cancerului de sân ar fi de 8,3 ori mai mare la purtătorii de mutaţii ale genei, comparativ cu populaţia generală.

Ţinând cont de rezultatele obţinute, autorii studiului au concluzionat că riscul dezvoltării cancerului de sân la pacienţii purtători de mutaţii ale genei PALB2, chiar şi în absenţa unui istoric familial de cancer de sân, este îndeajuns de ridicat pentru a justifica adăugarea PALB2 la lista de testări genetice care se fac în prezent pentru această patologie (pentru BRCA1 şi BRCA2). Conform doctorului Marc Tischkowitz, descoperirea acestei genei pare să fie atât de importantă, încât gena PALB2 ar putea fi supranumită BRCA3.

Studiul oferă, de asemenea, şi noi oportuniţăţi terapeutice pentru cancerele de sân induse de mutaţiile acestei gene, aşa cum subliniază medicii Michele K. Evans şi Dan L. Longo. Aceştia sugerează că, datorită proximităţii şi rolului asemănător proteinelor BRCA pe care le prezintă PALB2, neoplaziile induse de o pierdere a heterozigotismului genei PALB2 (pacientul având ambele alele ale genei afectate de mutaţii) ar putea fi sensibile la inhibitorii de PARP (utilizaţi în prezent în tratamentul cancerelor induse de o pierdere a heterozigotismului genelor BRCA).

Gena MEN1 funcţionează în mod normal ca o genă onco-supresoare. Mutaţiile acestei gene la nivelul celulelor germinale duc la apariţia sindromului MEN1, caracterizat prin adenoame paratiroidiene, tumori neuroendocrine duodeno-pancreatice şi adenoame pituitare. Recent, studii preclinice au sugerat că mutaţiile genei MEN1 ar putea fi implicate şi în patogenia cancerului de sân.
 
Pentru a analiza posibilele contribuţii ale genei MEN1 la apariţia cancerului de sân, membrii International Breast Cancer in MEN1 Study Group au analizat baza de date a studiului longitudinal olandez MEN1, identificând 190 de femei cu acest sindrom. Riscul cancerului de sân invaziv la acest grup de femei a fost de 2,83 de ori mai mare decât la populaţia generală (P<0,001), prezenţa acestei mutaţii fiind asociată cu apariţia cancerului de sân la vârste mai mici (cu o medie de 48 de ani, față de vârsta de 60-65 de ani, la care apare cancerul de sân în populaţia generală din Olanda).

Specialiștii au repetat analizele statistice folosind date obţinute din cohorte de pacienţi din SUA, Franţa şi Tasmania, pe un eşantion total de 675 de femei cu sindrom MEN1. În urma comparaţiei riscului de cancer de sân pentru purtătoarele mutaţiilor genei, cu incidenţa cancerului în populaţia generală a acelor ţări, s-au obţinut următoarele riscuri relative: 2,40 pentru SUA, 2,33 pentru Franţa şi 2,31 pentru Tasmania.

Dintre acestea, doar rezultatele obţinute pe eşantionul francez au semnificaţie statistică (P=0,03), fapt pe care autorii l-au atribuit numărului insuficient de pacienţi.

Concluzia autorilor studiului a fost că femeile cu sindrom MEN1 au un risc crescut de dezvoltare a cancerului de sân, sugerând că un screening frecvent pentru cancer de sân ar trebui recomandat pacientelor tinere cu acest sindrom. Implicarea genei MEN1 în apariţia cancerelor de sân non-familiale ar trebui studiată mai aprofundat în viitor.

Sursă: MedPage Today