Nanoparticule multitargetate, o nouă strategie pentru a inhiba invazia cancerului de sân triplu negativ

Context

Fibroblastele asociate cancerului (CAF), o componentă majoră a stromei tumorale, joacă un rol crucial în progresia și metastazarea tumorii. Acestea acționează prin semnalizarea paracrină, remodelarea matricei extracelulare (ECM) și secreția de factori de creștere, citokine și chemokine care promovează dezvoltarea tumorală. Având în vedere acest rol central, cercetătorii au urmărit să dezvolte o formulare de nanoparticule multitargetate pentru a viza simultan CAF-urile și celulele de cancer de sân triplu negativ (TNBC). Obiectivul a fost blocarea comunicării dintre aceste celule, remodelarea ECM și inhibarea tranziției epitelial-mezenchimale (EMT), cu scopul final de a suprima creșterea tumorală și procesele metastatice.

Metodologie

Potențialul CAF-urilor ca țintă terapeutică pentru TNBC a fost evaluat prin analiza datelor de secvențiere ARN (RNA-seq) de la pacienți cu TNBC. A fost proiectată o nanoparticulă hibridă polimer-lipid, funcționalizată cu iRGD (iRGD-DOX-oHA-PLN), special concepută pentru a viza receptorii αvβ3 și αvβ5 prezenți atât pe celulele tumorale, cât și pe CAF-uri.

Pentru evaluarea eficacității, a fost utilizată o linie celulară murină (de șoarece) de TNBC și modelul său ortotopic in vivo. În cadrul acestui model, o linie celulară de fibroblaste murină a fost încorporată ca sursă de CAF-uri pentru investigarea in vitro a comunicării dintre CAF-uri și celulele tumorale. Mai mult, mecanismul de acțiune al nanoparticulelor iRGD-DOX-oHA-PLN în perturbarea interacțiunilor CAF-celule tumorale a fost investigat atât in vitro, cât și in vivo. Cercetările s-au concentrat pe blocarea caracteristicilor asociate metastazelor, incluzând comunicarea paracrină, organizarea colagenului și tranziția epitelial-mezenchimală (EMT).

Rezultate

Nanoparticulele iRGD-DOX-oHA-PLN au demonstrat o captare celulară și o citotoxicitate semnificativ mai mare în CAF-urile care supraexprimă integrinele αvβ3 și αvβ5, comparativ cu fibroblastele normale. Rezultatele indică faptul că iRGD-DOX-oHA-PLN restricționează în mod considerabil interacțiunea dintre CAF-uri și celulele canceroase. Acest efect se datorează întreruperii comunicării paracrine, indusă de reducerea secreției de TGF-β și CXCL12 — factori pro-metastatici — împreună cu o diminuare a expresiei CXCR4.

În concordanță cu rezultatele in vitro, într-un model murin ortotopic singenic de TNBC, nanoparticulele iRGD-DOX-oHA-PLN au epuizat eficient CAF-urile, reducând producția de colagen asociată tumorii și modificând semnăturile de colagen asociate tumorii (TACS). Astfel, tratamentul cu iRGD-DOX-oHA-PLN a împiedicat invazia tumorală prin reducerea secreției de MMP-9 (metaloproteinaza-9) și inhibarea tranziției epitelial-mezenchimale (EMT).