Medicamentele anticancer ar putea face imunoterapiile mai eficiente

Un studiu preclinic sugerează că inhibitorii enzimei EZH2 pot spori semnificativ eficacitatea terapiilor imunologice bazate pe limfocite T în tratarea limfoamelor non-Hodgkin cu celule B. Conducerea de cercetători de la Weill Cornell Medicine a demonstrat că utilizarea combinată a inhibitorilor EZH2 și a terapiilor imunologice, precum celulele CAR-T sau anticorpii bispecifici, oferă rezultate mai bune decât utilizarea terapiilor imunologice singure.

Contextul enzimei ezh2 în limfoame

EZH2 este o enzimă care reglează expresia genelor prin modificări epigenetice, însă mutațiile care îi cresc activitatea sunt frecvente în limfoamele cu celule B. Această activitate crescută favorizează imunosupresia în jurul tumorilor, reducând vizibilitatea celulelor canceroase pentru sistemul imunitar. Blocarea activității EZH2 prin inhibitori, chiar și în absența mutațiilor, a demonstrat beneficii clinice la pacienții cu limfoame refractare sau recidivate.

În 2020, inhibitorul EZH2 tazemetostat a fost aprobat de FDA pentru tratamentul limfomului folicular refractar, iar în 2022, valemetostat a fost aprobat în Japonia pentru leucemia/limfomul T la adulți. Aceste aprobări au deschis calea pentru explorarea potențialului acestor medicamente în combinație cu terapiile imunologice.

Metodologia și modele experimentale

Pentru a testa ipoteza că inhibitorii EZH2 pot îmbunătăți terapiile imunologice, cercetătorii au dezvoltat modele preclinice specifice, incluzând un model murin pentru limfomul folicular și o linie tumorală pentru limfomul difuz cu celule B mari. Aceste modele au permis testarea efectelor combinate ale inhibitorilor EZH2 și ale terapiilor CAR-T sau cu anticorpi bispecifici.

Rezultate cheie

• Potențarea imunoterapiilor: Inhibitorii EZH2 au crescut eficacitatea limfocitelor T împotriva celulelor tumorale, atât prin creșterea vizibilității limfoamelor, cât și prin alte mecanisme, cum ar fi reducerea celulelor T reglatoare imunosupresive și reprogramarea limfocitelor T anticancer pentru o activitate mai susținută.
• Supraviețuirea în modele animale: În experimentele cu tazemetostat combinat cu CAR-T, 100% dintre șoareci au supraviețuit pe întreaga perioadă de studiu de 40 de zile, comparativ cu o rată de supraviețuire extrem de scăzută la cei tratați doar cu CAR-T. Rezultatele cu valemetostat au fost similare. Combinația dintre inhibitorii EZH2 și anticorpii bispecifici a îmbunătățit, de asemenea, semnificativ supraviețuirea.
• Efecte mecanistice multiple: Studiul a evidențiat că blocarea EZH2 nu doar că face limfomul mai vulnerabil la atacurile imune, dar și îmbunătățește funcția și durabilitatea limfocitelor T utilizate în terapiile imunologice.

Implicații clinice și viitorul cercetărilor

Aceste rezultate preclinice au condus la inițierea a două studii clinice care investighează utilizarea combinată a inhibitorilor EZH2 cu terapiile imunologice la pacienții cu limfoame refractare. Pe lângă aceste studii, echipa de cercetători continuă să exploreze mecanismele prin care inhibitorii EZH2 sporesc eficiența limfocitelor T, pentru a identifica noi ținte terapeutice.

Această abordare combinată reprezintă o inovație promițătoare în tratamentul limfoamelor, având potențialul de a extinde beneficiile terapiilor bazate pe limfocite T la un număr mai mare de pacienți și de a preveni recidivele tumorale.

sursa: News Medical
foto: Pretratamentul cu inhibitor EZH2 (dreapta sus) duce la recrutarea mai mare a celulelor CAR-T (roșu) în tumora ganglionilor limfatici comparativ cu controlul (stânga sus). Pretratamentul cu inhibitor EZH2 (dreapta jos) duce, de asemenea, la contacte mai strânse între celulele B limfomului și celulele T din cultură. Credit: Courtesy of the Béguelin lab.