Leziunile nervoase induse de cancer determină inflamație și rezistență la imunoterapie

În ciuda succesului terapiei imunologice anti-PD-1 în tratamentul unor forme de cancer, majoritatea pacienților nu răspund la această abordare terapeutică. Un studiu publicat în revista Nature explorează o posibilă cauză a acestei rezistențe: leziunea nervilor periferici provocată de celulele tumorale, cunoscută sub numele de leziune nervoasă indusă de cancer (CINI).
Interacțiunea dintre sistemul nervos periferic și imunitate este deja bine documentată în contexte fiziologice. Cu toate acestea, în tumori neurotrope, precum carcinomul cutanat scuamos (cSCC), melanomul sau adenocarcinomul pancreatic, infiltrarea tumorală a nervilor (perineural invasion - PNI) are implicații imunologice încă insuficient înțelese. Studiul de față analizează modul în care leziunile nervoase provocate de celulele canceroase pot iniția o inflamație cronică ce inhibă răspunsul imun antitumoral.

Despre studiu

Autorii au investigat rolul leziunilor nervoase induse de cancer în patogeneza rezistenței la terapia cu anti-PD-1 printr-o combinație de:

• Analize clinice pe eșantioane tumorale din două trialuri cu pacienți cu cSCC tratați cu cemiplimab (n=56);
• Studii pe modele murine de cSCC, melanom și adenocarcinom gastric, cu evaluări funcționale și moleculare;
• Co-culturi in vitro între neuroni (DRG) și celule tumorale, analizate prin microscopie electronică și transcriptomică;
• Experimente genetice cu knockout condițional al genei Atf3 în neuronii nociceptivi.

Rezultatele au fost validate în mod repetat prin metode multi-omice (RNA-seq, mIF, spatial transcriptomics, scRNA-seq) pe mai multe cohorte de pacienți cu cancer neurotropic.

Rezultate

1. Asocierea dintre leziunile nervoase induse de cancer și rezistența la anti-PD-1

• Pacienții non-răspunzători aveau o incidență mai mare de PNI comparativ cu cei responzivi (50% vs. 15%; p = 0,012);
• Markerii de leziune neuronală (ATF3, JUN) erau semnificativ crescuți în neuronii invadați de tumori la non-răspunzători (ATF3: p = 0,005);
• Semnătura transcriptomică a PNI a fost îmbogățită în eșantioanele pre-tratament ale non-răspunzătorilor din cohortele de cSCC, melanom și cancer gastric (FDR < 0,01);
• Modelul murin B16F10 de metastaze pulmonare a confirmat creșterea Atf3 și Jun în neuronii nociceptivi invadați de melanom (FDR < 0,001).

2. Rolul leziunii de mielină în inducerea leziunilor nervoase cauzate de cancer

• Microscopia electronică a arătat degradarea mielinei la contactul direct dintre celulele tumorale și axoni;
• În vitro, doar contactul fizic direct, nu și mediile condiționate, induceau pierderea activității electrice spontane a neuronilor;
• Conducția nervoasă era semnificativ redusă în pielea tumorală comparativ cu cea sănătoasă (41,8 µV vs. 60,2 µV; p < 0,0001);
• În tumori umane netratate, densitatea nervilor lezați corela cu prezența mielinei degradate (r = 0,79; p < 0,0001).

3. Inflamația indusă de neuroni răniți: sursă de imunosupresie

• Neuronii lezați secretă IL-6 și IFN tip I (α/β), activând inflamația locală perineurală;
• În nișele perineurale, infiltrarea macrofagelor CD163+PD-L1+ și a limfocitelor CD8+LAG3+ era crescută;
• Inflamația indusă de CINI era asociată cu răspuns imun epuizat în întregul microambient tumoral;
• Această asociere a fost demonstrată în cSCC, melanom și adenocarcinom pancreatic prin mIF și transcriptomică spațială.

4. Leziunile nervoase induse de cancer pot fi reversibilt

• Ștergerea Atf3 în neuronii nociceptivi a redus dimensiunea tumorilor și a crescut activitatea celulelor T CD8+ (p = 0,04);
• Macrofagele din tumori cu knockout Atf3 au prezentat un profil M1, favorabil imunității antitumorale;
• Blocarea căilor IL-6 sau IFN tip I a restaurat eficacitatea terapiei anti-PD-1 în modele murine de tumori cu CINI indus;
• Adăugarea de anticorpi anti-IL-6R a redus viabilitatea tumorală în contextul demielinizării (p < 0,001).

Concluzii

Acest studiu evidențiază o cale nouă și reversibilă de rezistență la imunoterapia anti-PD-1: leziunea nervoasă provocată de celulele canceroase. Prin degradarea mielinei, tumorile activează răspunsuri inflamatorii neuronale cronice, dominat de IL-6 și IFN-I, ce atrag celule imunosupresive în nișele perineurale și modifică microambientul tumoral. Acest fenomen, denumit CINI, poate fi blocat genetic sau farmacologic, restabilind eficacitatea anti-PD-1.
Implicații clinice: identificarea și contracararea CINI ar putea îmbunătăți semnificativ răspunsul pacienților la imunoterapie în cancerele neurotrope.