Descoperire revoluționară dezvăluie o formă tratabilă de mezoteliom familial

Mutanțiile germinale ale genei BAP1 definesc un sindrom ereditar de predispoziție la cancer, caracterizat prin apariția multiplă a neoplasmelor, inclusiv mezoteliom pleural și peritoneal, melanom uveal sau cutanat, și carcinom renal. Studiul desfășurat în cadrul protocolului NCT04431024 a evaluat 50 de pacienți purtători ai acestor mutații, folosind tehnici imagistice și chirurgicale minim invazive, alături de analize epigenetice detaliate în țesuturi normale, pentru a înțelege istoria naturală a mezoteliomului în acest context genetic.

Obiectivele studiului

• Evaluarea prevalenței mezoteliomului subclinic la pacienți cu mutații germinale BAP1.
• Determinarea valorii diagnostice a tomografiei computerizate (CT) în acest grup.
• Analiza profilului epigenetic în fibroblaste și celule mononucleare periferice (PBMC) pentru identificarea potențialelor biomarkere de risc.

Metodologie

Toți pacienții incluși aveau vârsta ≥30 ani, mutații BAP1 confirmate și erau apți pentru toracoscopie și laparoscopie. S-au efectuat:

• CT toraco-abdomino-pelvin cu contrast (convențional sau dual-energy).
• Evaluare chirurgicală bilaterală a toracelui și abdomenului.
• Recoltarea de probe pentru analiză epigenetică: fibroblaste dermice, PBMC, ser, plasmă.

Rezultate clinice

Demografie

Cei 50 de pacienți aveau vârsta medie de 51,2 ani; 96% erau albi, iar 70% erau nefumători. Doar 30% nu aveau neoplasme asociate BAP1 la momentul evaluării.

Detectarea mezoteliomului

• La 87% dintre pacienți s-a identificat mezoteliom difuz, multifocal, în absența semnelor imagistice clare.
• Sensibilitatea CT: 37%; specificitate: 70%. Valoarea predictivă negativă a CT a fost extrem de redusă (22%).
• Intraoperator, leziunile au fost de mici dimensiuni, localizate preponderent pe pleura/parietală și peritoneul diafragmatic.

Histopatologie

Tumorile au fost de grad scăzut, cu arhitectură în arcade și celule epitelioide într-un stroma colagenic. Toate au prezentat pierdere nucleară de BAP1. Nu s-a detectat expresia PD-L1.

Progresia bolii

La urmărire (medie 21,8 luni), boala a progresat foarte lent. Doar câțiva pacienți au dezvoltat mezoteliom tricompartimental la 1–2 ani de la inițierea protocolului. Nicio intervenție terapeutică imediată nu a fost necesară în faza subclinică.

Rezultate epigenetice

Profiluri de metilare în fibroblaste

• Mutanțiile germinale BAP1 au indus modificări non-aleatorii în metilarea ADN, diferite între mutații.
• Genele afectate au fost implicate în dezvoltare, diferențiere, semnalizare celulară și organizare tisulară.
• S-au identificat hotspoturi genomice recurente, inclusiv în regiunea HLA și în clusterele HOX/ZIC.

Diferențierea epigenetică între grupuri clinice

Pacienții fără mezoteliom (M0), cu mezoteliom subclinic (M1) și cu istoric de cancer (M2) au prezentat profiluri distincte. Comparând fibroblaste și PBMC-uri, au fost identificate:

• 2942 gene comune asociate metilării ADN în ambele tipuri celulare.
• Majoritatea genelor au fost implicate în aderență celulară, răspuns imun, semnalizare Rho-GTPază și metabolizare.

Validarea semnăturilor epigenetice în mezoteliom

Genele metilate anormal în celule normale s-au regăsit și în linii celulare de mezoteliom BAP1-mutant și în datele TCGA. Acestea au fost implicate în:

• Diferențiere celulară
• Transport transmembranar
• Semnalizare GPCR și cAMP
• Inflamație și prezentare antigenică

Biomarkeri epigenetici pentru povara tumorală

Analiza prin bootstrap și permutări a identificat 10 probe de metilare ADN (6 hipermetilate, 4 hipometilate) care discriminează cu acuratețe de ~90% între pacienții cu și fără mezoteliom. Genele asociate acestor probe au fost distincte față de cele implicate în CIMP-ul mezoteliomului sporadic.

Concluzii

Mezoteliomul în sindromul BAP1 este o entitate clinică și moleculară distinctă, caracterizată prin:

• Debut multifocal, subclinic, cu localizare tricompartimentală frecventă.
• Progresie lentă, fără necesitatea intervenției imediate.
• Profil epigenetic modificat sistemic, prezent chiar în celulele normale.

Monitorizarea atentă și intervențiile ghidate de biomarkeri epigenetici ar putea constitui viitorul managementului în sindromul BAP1. Studiile aflate în derulare vor evalua eficiența terapiilor epigenetice orale în prevenirea progresiei către forme agresive.