Cercetătorii descoperă un nou declanșator al formei mortale de cancer ovarian

Cercetarea de la Universitatea din Pittsburgh pornește de la premisa că microambientul stromal din trompa uterină joacă un rol critic în inițierea și dezvoltarea carcinomului seros ovarian de înalt grad. Studiul arată că există o populație specială de celule mezenchimale stromale (MSC) cu mutații BRCA sau prezente la persoane vârstnice, care favorizează transformarea malignă a epiteliului tubar înainte chiar de apariția unei tumori invazive.
Cancerul ovarian seros de grad înalt (HGSOC) rămâne cea mai agresivă formă de cancer ginecologic, cu rate înalte de mortalitate și diagnostic tardiv.  

• Majoritatea studiilor privind inițierea acestui tip de cancer s-au concentrat pe epiteliul trompei uterine, mai ales pe leziuni de tip STIC (serous tubal intraepithelial carcinoma).  
• În schimb, rolul celulelor stromale din vecinătatea acestui epiteliu a fost puțin explorat.  
• În plus, deși mutațiile BRCA1 și BRCA2 sunt puternic asociate cu riscul crescut de HGSOC, mai mult de jumătate dintre cazuri apar fără mutații germinale BRCA, sugerând și alți factori determinanți.  
• Cercetări anterioare au arătat că o formă „educată” de MSC (cancer-associated MSC - CA-MSC) apare în tumori avansate și favorizează progresia bolii, însă nu era clar când și de unde apar acele MSC cu fenotip pro-tumorigen.

Despre studiu

Pentru a înțelege cum ar putea stroma tubară să contribuie la inițierea HGSOC, autorii au investigat:

• MSCs izolate din trompe uterine normale (provenind de la femei cu sau fără mutații BRCA și de vârste diferite).  
• Analize multi-omice (epigenetică, transcripționale, proteomice) pentru a identifica diferențe cheie între MSC normale și MSC asociate cu risc crescut de cancer.  
• Studii in vitro de co-cultură MSC-epiteliu tubar non-malign pentru a evalua efectul asupra proliferării, daunei ADN și transformării celulare.  
• Modele in vivo (xenogrefă la șoarece) pentru a demonstra potențialul complet de transformare malignă al epiteliului atunci când este influențat de acele MSC „risc înalt” (hrMSCs).

Rezultate

Identificarea celulelor stromale de „risc înalt” (hrMSCs)

• În trompele uterine considerate clinic normale, s-a descoperit un subgrup de MSC, denumit hrMSCs, care fenocopiază MSC-urile asociate cu tumorile (CA-MSCs).  
• Aceste hrMSCs au expresie crescută WT1, un marker crucial pentru fenotipul pro-tumorigen.  
• hrMSCs sunt frecvente la femeile vârstnice și/sau cu mutații BRCA1/2, dar pot fi găsite și la persoane fără mutații, sugerând că îmbătrânirea și predispoziția genetică intensifică doar probabilitatea de apariție.

Localizare și „efect de câmp” stromal

• hrMSCs abundă în zona de sub leziunile STIC din trompa uterină, deși acolo nu există încă o tumoră invazivă.  
• Analizele prin spatial transcriptomics confirmă un „efect de câmp” - adică modificări stromale extinse dincolo de zona leziunii, chiar și la câțiva centimetri distanță.

Epigenetică și metabolism oxidativ

• Profilurile de metilare ADN și expresia genică la hrMSCs indică pierderea AMPK și hiperactivarea căii JNK/c-JUN, ceea ce duce la supraexpresia WT1 și la stres oxidativ crescut.  
• hrMSCs prezintă niveluri înalte de peroxizi lipidici (4-HNE, MDA), care pot fi transferați către celulele epiteliale prin filopodii și nanotuburi, cauzând daună ADN (duble rupturi de helix) în epiteliul tubar.

Inducerea daunelor ADN în epiteliu, dar și susținerea supraviețuirii acestuia

• Pe de o parte, hrMSCs cresc stresul oxidativ în celulele epiteliale tubare (FTE), generând mutații și instabilitate genomică.  
• Pe de altă parte, hrMSCs promovează proliferarea și reparația FTE după expunerea la factori dăunători, oferindu-le un avantaj de supraviețuire și favorizând un pas critic spre transformarea malignă.

Transformarea malignă in vivo

• Cea mai concludentă demonstrație este apariția carcinomului la șoarecii injectați cu organoizi formați din FTE umane și hrMSCs.
• Epiteliul inițial benign devine tumoral, cu marcaje genetice specifice HGSOC (de pildă, mutații suplimentare BRCA1, APC, semnătură mutațională asociată stresului oxidativ) și capacitate metastatică.
• În contrast, FTE asociate doar cu MSC normale (nMSCs) nu formează tumori.

Concluzie

Acest studiu evidențiază rolul esențial al stromei în inițierea carcinomului seros ovarian de înalt grad. hrMSCs apar încă din stadii pre-invazive, generează daune ADN în epiteliul trompei uterine, dar și susțin supraviețuirea acestor celule epiteliale - ceea ce facilitează transformarea malignă completă. Având în vedere că hrMSCs pot fi identificate și în țesut aparent sănătos, blocarea sau monitorizarea acestor celule stromale ar putea deschide drumul spre noi strategii de prevenție și diagnostic precoce în cancerul ovarian.