Cercetătorii descoperă un nou declanșator al formei mortale de cancer ovarian

Cercetarea de la Universitatea din Pittsburgh porneÈ™te de la premisa că microambientul stromal din trompa uterină joacă un rol critic în iniÈ›ierea È™i dezvoltarea carcinomului seros ovarian de înalt grad. Studiul arată că există o populaÈ›ie specială de celule mezenchimale stromale (MSC) cu mutaÈ›ii BRCA sau prezente la persoane vârstnice, care favorizează transformarea malignă a epiteliului tubar înainte chiar de apariÈ›ia unei tumori invazive.
Cancerul ovarian seros de grad înalt (HGSOC) rămâne cea mai agresivă formă de cancer ginecologic, cu rate înalte de mortalitate È™i diagnostic tardiv.  

• Majoritatea studiilor privind iniÈ›ierea acestui tip de cancer s-au concentrat pe epiteliul trompei uterine, mai ales pe leziuni de tip STIC (serous tubal intraepithelial carcinoma).  
• În schimb, rolul celulelor stromale din vecinătatea acestui epiteliu a fost puÈ›in explorat.  
• În plus, deÈ™i mutaÈ›iile BRCA1 È™i BRCA2 sunt puternic asociate cu riscul crescut de HGSOC, mai mult de jumătate dintre cazuri apar fără mutaÈ›ii germinale BRCA, sugerând È™i alÈ›i factori determinanÈ›i.  
• Cercetări anterioare au arătat că o formă „educată” de MSC (cancer-associated MSC - CA-MSC) apare în tumori avansate È™i favorizează progresia bolii, însă nu era clar când È™i de unde apar acele MSC cu fenotip pro-tumorigen.

Despre studiu

Pentru a înÈ›elege cum ar putea stroma tubară să contribuie la iniÈ›ierea HGSOC, autorii au investigat:

• MSCs izolate din trompe uterine normale (provenind de la femei cu sau fără mutaÈ›ii BRCA È™i de vârste diferite).  
• Analize multi-omice (epigenetică, transcripÈ›ionale, proteomice) pentru a identifica diferenÈ›e cheie între MSC normale È™i MSC asociate cu risc crescut de cancer.  
• Studii in vitro de co-cultură MSC-epiteliu tubar non-malign pentru a evalua efectul asupra proliferării, daunei ADN È™i transformării celulare.  
• Modele in vivo (xenogrefă la È™oarece) pentru a demonstra potenÈ›ialul complet de transformare malignă al epiteliului atunci când este influenÈ›at de acele MSC „risc înalt” (hrMSCs).

Rezultate

Identificarea celulelor stromale de „risc înalt” (hrMSCs)

• În trompele uterine considerate clinic normale, s-a descoperit un subgrup de MSC, denumit hrMSCs, care fenocopiază MSC-urile asociate cu tumorile (CA-MSCs).  
• Aceste hrMSCs au expresie crescută WT1, un marker crucial pentru fenotipul pro-tumorigen.  
• hrMSCs sunt frecvente la femeile vârstnice È™i/sau cu mutaÈ›ii BRCA1/2, dar pot fi găsite È™i la persoane fără mutaÈ›ii, sugerând că îmbătrânirea È™i predispoziÈ›ia genetică intensifică doar probabilitatea de apariÈ›ie.

Localizare È™i „efect de câmp” stromal

• hrMSCs abundă în zona de sub leziunile STIC din trompa uterină, deÈ™i acolo nu există încă o tumoră invazivă.  
• Analizele prin spatial transcriptomics confirmă un „efect de câmp” - adică modificări stromale extinse dincolo de zona leziunii, chiar È™i la câÈ›iva centimetri distanță.

Epigenetică și metabolism oxidativ

• Profilurile de metilare ADN È™i expresia genică la hrMSCs indică pierderea AMPK È™i hiperactivarea căii JNK/c-JUN, ceea ce duce la supraexpresia WT1 È™i la stres oxidativ crescut.  
• hrMSCs prezintă niveluri înalte de peroxizi lipidici (4-HNE, MDA), care pot fi transferaÈ›i către celulele epiteliale prin filopodii È™i nanotuburi, cauzând daună ADN (duble rupturi de helix) în epiteliul tubar.

Inducerea daunelor ADN în epiteliu, dar È™i susÈ›inerea supravieÈ›uirii acestuia

• Pe de o parte, hrMSCs cresc stresul oxidativ în celulele epiteliale tubare (FTE), generând mutaÈ›ii È™i instabilitate genomică.  
• Pe de altă parte, hrMSCs promovează proliferarea È™i reparaÈ›ia FTE după expunerea la factori dăunători, oferindu-le un avantaj de supravieÈ›uire È™i favorizând un pas critic spre transformarea malignă.

Transformarea malignă in vivo

• Cea mai concludentă demonstraÈ›ie este apariÈ›ia carcinomului la È™oarecii injectaÈ›i cu organoizi formaÈ›i din FTE umane È™i hrMSCs.
• Epiteliul iniÈ›ial benign devine tumoral, cu marcaje genetice specifice HGSOC (de pildă, mutaÈ›ii suplimentare BRCA1, APC, semnătură mutaÈ›ională asociată stresului oxidativ) È™i capacitate metastatică.
• În contrast, FTE asociate doar cu MSC normale (nMSCs) nu formează tumori.

Concluzie

Acest studiu evidenÈ›iază rolul esenÈ›ial al stromei în iniÈ›ierea carcinomului seros ovarian de înalt grad. hrMSCs apar încă din stadii pre-invazive, generează daune ADN în epiteliul trompei uterine, dar È™i susÈ›in supravieÈ›uirea acestor celule epiteliale - ceea ce facilitează transformarea malignă completă. Având în vedere că hrMSCs pot fi identificate È™i în È›esut aparent sănătos, blocarea sau monitorizarea acestor celule stromale ar putea deschide drumul spre noi strategii de prevenÈ›ie È™i diagnostic precoce în cancerul ovarian.