Cercetătorii descoperă o nouă modalitate de a preveni diabetul de tip 1 indus de imunoterapie

Terapia cu inhibitori ai punctelor de control imun (ICI) a revoluționat tratamentul cancerelor avansate, dar este limitată de apariția unor reacții adverse autoimune (IrAE) severe. Un exemplu rar, dar amenințător de viață, este diabetul zaharat autoimun de tip 1 indus de ICI (ICI-T1DM), care afectează 1%–2% dintre pacienți. Acesta presupune o distrugere rapidă a celulelor β pancreatice, necesitând tratament permanent cu insulină.
Deși ICI-T1DM este rar, impactul său este major, mai ales la pacienții cu forme curabile de cancer. Până în prezent, nu există tratamente care să prevină IrAE endocrine. Studiile recente sugerează că celulele helper foliculare T (Tfh), mai ales cele producătoare de IL-21 și IFN-γ, pot contribui la autoimunitate. În alte IrAE endocrine, precum tiroidita indusă de ICI, blocarea IL-21 a prevenit boala. Această ipoteză a fost extinsă în noul studiu pentru a investiga rolul celulelor Tfh în ICI-T1DM și potențialul terapeutic al inhibitorilor de JAK (JAKi).

Despre studiu

Studiul a identificat celule Tfh CD4+ polifuncționale (IL-21+ și IFN-γ+) ca principali mediatori ai distrugerii autoimune a celulelor β pancreatice în ICI-T1DM. Datele provin din:

• Pacienți cu ICI-T1DM comparativ cu pacienți tratați cu ICI fără IrAE
• Model murin NOD tratat cu anti–PD-1, cu sau fără tratament JAKi

Autorii au utilizat analiză de citometrie în flux, histologie pancreatică și teste funcționale pentru a evalua infiltrația insulară, expresia de citokine și efectele terapiei JAKi.

Rezultate principale

Creșterea răspunsului Tfh în ICI-T1DM

• Pacienții cu ICI-T1DM au prezentat expansiune marcată a celulelor Tfh după stimulare ex vivo (P < 0.05).
• În modelul murin, anti–PD-1 a indus ICI-T1DM rapid (mediana 10 zile), iar depleția CD4+ T a întârziat boala.

Celule Tfh polifuncționale în insulele pancreatice

• Anti–PD-1 a crescut infiltrația de Tfh (ICOS+PD-1hiCXCR5+) și subseturi Bcl6+Tbet–/Tbet+.
• Au fost identificate celule Tfh producătoare de IL-21 și IFN-γ, cu specificitate antigenică (tetrameri BDC2.5).

Rolul critic al IL-21 și IFN-γ

• Șoarecii NOD knock-out pentru receptorul IL-21 sau IFN-γ au fost protejați de ICI-T1DM (P < 0.0001).
• Insulița a fost semnificativ redusă în aceste modele genetice.

Inhibitorii JAK protejează de ICI-T1DM

• Tratamentul cu ruxolitinib (JAK1/2i) a prevenit complet apariția diabetului autoimun indus de ICI la șoareci (P < 0.0001).
• Inflamația pancreatică și infiltratul de CD4+, CD8+ și celule B au fost semnificativ reduse.
• Ruxolitinib a îmbunătățit controlul glicemic și a redus severitatea histologică, chiar și atunci când a fost administrat după debutul diabetului.

Ruxolitinib reduce diferențierea celulelor Tfh

• JAKi a scăzut expresia markerilor Tfh (ICOS, PD-1, CXCR5), Bcl6 și c-MAF în culturi in vitro murine și umane.
• Scăderea răspunsului Tfh a fost confirmată și în probe de sânge periferic de la pacienți tratați cu ICI.

Concluzii

Studiul demonstrează pentru prima dată că celulele Tfh IL-21+IFN-γ+ CD4+ sunt mediatori critici ai ICI-T1DM și pot fi țintite eficient prin terapie cu inhibitori JAK. Ruxolitinib oferă protecție robustă împotriva diabetului autoimun indus de ICI, reducând infiltratul imun și blocând diferențierea Tfh. Aceste date susțin investigarea JAKi ca strategie terapeutică imediată pentru prevenirea IrAE endocrine severe, cu potențial de a păstra răspunsul antitumoral în oncologie.