Cercetătorii descoperă de ce gena TP53 este deosebit de predispusă la mutații în cancer

Un studiu recent publicat în revista Cell Death and Differentiation, realizat de cercetători din Franța, Germania și Suedia, a analizat spectrul unic de mutații al genei TP53, care conduce la inactivarea proteinei p53 în numeroase tipuri de cancer.
Proteina p53, codificată de gena TP53, este esențială pentru suprimarea tumorilor. Spre deosebire de alte gene supresoare de tumori, TP53 prezintă majoritar mutații missense concentrate în domeniul de legare la ADN (DBD). Această particularitate se datorează fragilității structurale extreme a p53, rezultat al evoluției rapide care a favorizat flexibilitatea funcțională în detrimentul stabilității structurale.

Fragilitatea p53 face ca domeniul său de legare la ADN să fie foarte sensibil la mutații și variații de temperatură, ceea ce poate duce la pierderea funcției prin destabilizarea proteinei. Mutațiile pot fi de două tipuri: mutații de contact, care afectează direct aminoacizii ce interacționează cu ADN-ul, și mutații structurale, care afectează stabilitatea DBD.

Aceste mutații duc frecvent la pierderea funcției supresoare a p53, mai degrabă decât la apariția unor noi funcții oncogenice. În plus, deoarece p53 funcționează ca un tetramer, mutațiile greșite pot avea un efect dominant-negativ, formând complexe hibride care reduc capacitatea globală de legare la ADN și compromit suprimarea tumorilor.

Proteinele p53 mutate pot, de asemenea, să se agrege cu p53 normal și cu proteine similare precum p63 și p73, amplificând astfel pierderea funcției supresoare. Deși unele mutații par să confere un câștig de funcție, aceste efecte sunt adesea rezultatul pierderii multiplelor funcții esențiale ale p53.

Studiul evidențiază că vulnerabilitatea p53 la mutații nu este doar o consecință a instabilității genetice, ci și a echilibrului complex dintre necesitatea adaptabilității funcționale și presiunile evolutive. Înțelegerea acestei fragilități structurale și a impactului său asupra inactivării p53 în cancer poate oferi perspective valoroase pentru dezvoltarea unor terapii care să restabilească funcția supresoare a p53.

sursa: News Medical