Cercetătorii de la Clinica Mayo descoperă cum poate începe cancerul ovarian

Un studiu recent publicat în JCO Precision Oncology analizează pentru prima dată modificările moleculare și histologice ale epiteliului trompelor uterine la o pacientă cu sindrom Li-Fraumeni și dublă heterozigozitate germinală pentru TP53 și BRCA2, oferind o perspectivă unică asupra riscurilor de carcinogeneză seroasă precoce. Cercetarea a fost realizată de o echipă de la Mayo Clinic, utilizând tehnologia de secvențiere transcriptomică la nivel unicelular (scRNA-Seq).
Sindromul Li-Fraumeni este o tulburare genetică rară, caracterizată prin mutații germinale în TP53, asociate cu un risc ridicat de apariție precoce a diferitelor tipuri de cancer. În cazul femeilor, incidența cumulativă a cancerului se apropie de 100% până la vârsta de 70 de ani. Mutarea concomitentă în TP53 și BRCA2 este extrem de rară, dar conferă un risc sinergic crescut de tumori multiple, inclusiv cancer ovarian seros de grad înalt, despre care se știe că își are originea în epiteliul trompelor uterine.

Despre caz și metodologie

Pacienta în vârstă de 23 de ani s-a prezentat cu un carcinom ductal invaziv mamar, un carcinom renal papilar și un chist ovarian benign. Testarea genetică a evidențiat două mutații germinale: una patogenă în BRCA2 și una probabil patogenă în TP53. După tratamentul multimodal al tumorilor, pacienta a optat pentru o salpingo-ooforectomie profilactică. Acest lucru a permis analiza histologică și moleculară detaliată a trompelor uterine.

Rezultate histologice

• Histopatologia a relevat modificări morfologice ale epiteliului tubar: nuclei alungiți, raport nuclear/citoplasmatic crescut, absența celulelor multiciliate.
• Imunohistochimia a evidențiat expresie puternică pentru PAX8 și receptorul de estrogen, dar absența expresiei pentru receptorul de progesteron și markeri ai proliferării (Ki-67) sau ai stresului ADN (γH2AX, RAD51).
• Nu au fost identificate leziuni p53 clasice, dar au fost observate focare subclinice cu expresie anormală TP53, sub pragul de diagnostic al semnăturii p53.

Rezultate transcriptomice (scRNA-Seq)

• Au fost secvențiate 1.112 celule din trompele uterine ale pacientei și comparate cu 34.944 celule de la martori normali.
• Doar 7 din cele 14 tipuri celulare majore au fost identificate, reflectând o alterare a dezvoltării epiteliale în contextul mutațiilor.
• Raportul celule multiciliate/secretorii a fost semnificativ scăzut.
• S-au evidențiat expresii crescute ale BCL2 (anti-apoptotic), precum și expresia crescută a genelor inflamatorii și reducerea expresiei genelor asociate dezvoltării epiteliului.
• Nu s-au detectat pierderi sau câștiguri de număr de copii genice la nivelul TP53 sau BRCA2, sugerând că modificările sunt transcripționale și funcționale.

Interpretare și implicații

Studiul evidențiază faptul că mutațiile combinate în TP53 și BRCA2 determină alterări preneoplazice în dezvoltarea epiteliului tubar, chiar în absența leziunilor histopatologice clasice. Se conturează un mediu celular caracterizat prin rezistență la apoptoză, inflamație crescută și disfuncții structurale epiteliale. Aceste modificări pot favoriza inițierea carcinogenezei seroase, dar pot avea și implicații asupra fertilității, prin afectarea transportului ovocitelor.

Concluzie

Această analiză moleculară fără precedent a unei paciente cu dublă heterozigozitate germinală TP53/BRCA2 oferă date valoroase privind etapele timpurii ale dezvoltării neoplazice în trompele uterine. Rezultatele subliniază importanța evaluării personalizate a riscului oncologic și a strategiilor preventive în sindroamele ereditare rare.