Cercetătorii australieni identifică complexul GATOR1 ca fiind esențial pentru prevenirea limfomului

Activarea oncogenului MYC este prezentă în aproximativ 70% din cancerele umane, dar rămâne netratabilă direct din cauza rolului său esențial în numeroase procese celulare. Un nou studiu publicat în Nature Communications aduce o contribuție majoră în identificarea vulnerabilităților ce pot fi exploatate terapeutic în contextul oncogenului MYC. Utilizând o abordare CRISPR/Cas9 in vivo, autorii au descoperit că complexul GATOR1, un inhibitor al căii mTORC1, acționează ca un supresor tumoral în limfomul mediat de MYC.
Modelul murin transgenic Eµ-Myc este un sistem validat pentru studiul limfomului cu expresie crescută de MYC, replicând multe aspecte ale limfomului Burkitt uman. În acest model, blocajul de diferențiere și proliferarea exagerată a precursorilor B conduc la acumularea de celule pre-leucemice ce pot progresa spre limfom monoclonal. În acest context, autorii au utilizat celule stem hematopoietice primare transduse cu o bibliotecă CRISPR la scară genomică pentru a identifica gene a căror pierdere accelerează dezvoltarea limfomului.

Metodologie

Celule hematopoietice din ficatul fetal al șoarecilor Eµ-Myc;Cas9 au fost transduse ex vivo cu o bibliotecă de 87.987 sgRNA-uri vizând 19.150 gene și apoi transplantate la șoareci iradiați. Acest model permite evaluarea funcției fiecărei gene în declanșarea limfomului. Deleția unor gene supresoare ar accelera formarea limfomului, identificând astfel dependențele oncogenice ale MYC.

Rezultate principale

Supresori tumori noi identificați

• Au fost identificate 38 de gene a căror deleție a dus la accelerarea limfomului.
• p53 a fost cel mai frecvent hit, validând sensibilitatea modelului.
• Noi supresori au fost descoperiți, printre care Depdc5 și Nprl3, componente ale complexului GATOR1.

Complexul GATOR1 și activarea mTORC1

Complexul GATOR1 format din NPRL3, DEPDC5 și NPRL2 inhibă calea mTORC1 în funcție de disponibilitatea aminoacizilor. Pierderea oricărei componente a acestui complex a dus la:

• Activare constitutivă a mTORC1, evidențiată prin fosforilarea crescută a S6
• Accelerarea dezvoltării limfomului similar cu deleția p53
• Sensibilitate crescută la inhibitori mTORC1 (rapamicină, Torin1)

Legătura cu datele clinice umane

Analiza cohortelor de pacienți cu limfom difuz cu celule B mari (DLBCL) a arătat că:

• Expresia scăzută a componentelor GATOR1 este asociată cu prognostic mai slab
• Mutua excludere între mutațiile GATOR1 și p53, sugerând că pierderea GATOR1 înlocuiește necesitatea unei dereglări a căii p53

Metabolism și vulnerabilitate terapeutică

Celulele limfomatoase GATOR1-deficiente au prezentat:

• Creștere a sintezei lipidelor și a traducerii proteice
• Activare a căilor metabolice dependente de ATF4 și mTORC1
• Sensibilitate crescută la rapamicină atât in vitro cât și in vivo, cu răspuns terapeutic complet la șoareci imunodeficienți transplantați

Concluzii

Acest studiu definește complexul GATOR1 drept un supresor tumoral esențial în contextul limfomului mediat de MYC. Pierderea GATOR1 duce la activarea aberantă a mTORC1 și la reprogramare metabolică ce susține tumorigeneza. În mod crucial, această dereglare poate fi exploatată terapeutic prin inhibitori mTORC1, ceea ce deschide noi perspective de tratament pentru limfoamele cu expresie crescută de MYC și defecte în calea GATOR1.