Cercetătorii au identificat gena care determină cancerul de prostată agresiv

Un studiu publicat în Journal of Clinical Investigation de Westbrook și colaboratorii a identificat PROX1 ca un factor de reglare timpuriu în plasticitatea de linie a cancerului de prostată. Studiul a fost realizat pe modele celulare, xenogrefe derivate din pacienți și eșantioane tumorale umane, oferind o perspectivă detaliată asupra rolului PROX1 în tranziția de la tumori dependente de receptorul de androgeni (RA) către forme mai agresive, rezistente la castrare, precum cancerul de prostată dublu-negativ (CPDN) și neuroendocrin (CPNE).
Cancerul de prostată reprezintă a doua cauză de deces prin cancer la bărbați în SUA. Majoritatea deceselor se datorează bolii metastatice. Tratamentele actuale vizează blocarea semnalizării prin receptorul de androgeni, însă progresia bolii este aproape universală. Deși multe tumori rezistente la castrare își păstrează expresia RA, un subgrup dezvoltă plasticitate de linie, pierzând complet acest program și dobândind caracteristici alternative de diferențiere, cum ar fi cele neuroendocrine. Aceste forme sunt extrem de agresive și lipsesc terapiile eficiente.

Despre studiu

Studiul a pornit de la analiza biopsiilor obținute de la pacienți tratați cu inhibitorul RA enzalutamid, identificând tumori care au suferit plasticitate de linie către cancerul de prostată dublu-negativ. PROX1, un factor de transcripție implicat în dezvoltarea neuronală, a fost cel mai intens exprimat în aceste tumori.

Pentru a înțelege rolul său, autorii au investigat:

• Modele celulare și xenogrefe derivate de la pacienți (PDX) reprezentative pentru diferitele subtipuri tumorale: CPRA (cancer de prostată indus de receptorul de androgeni), RA-scăzut, CPDN și CPNE.
• Modificările epigenetice asociate expresiei PROX1, în special hipometilarea promotorului și creșterea acetilării histonelor.
• Interacțiunile proteice ale PROX1, identificând implicarea complexului NuRD, în special a deacetilazelor histonice (HDAC).
• Eficiența inhibitorilor HDAC în suprimarea PROX1 și inhibarea creșterii tumorale în modele preclinice.

Rezultate

Expresia PROX1 în tumorile pacientului

• Analizele transcriptomice din mai multe cohorte (Labrecque, WCDT, Beltran) au arătat că PROX1 este progresiv suprareglat de-a lungul continuumului de plasticitate: de la tumori RA-scăzut, la CPDN și apoi CPNE.
• Supraexpresia PROX1 a fost asociată cu supraviețuire redusă în două cohorte independente (WCDT și Abida).
• Imunohistochimia a confirmat prezența crescută a proteinei PROX1 în tumori RA-scăzut, CPDN și CPNE, dar nu în CPRA.

Expresia PROX1 în modele celulare și PDX

• PROX1 a fost exprimat în liniile celulare CPNE (NCI-H660, LASCPC-01) și în organoidul CPDN MSKPCa16, dar absent în liniile CPRA.
• În PDX-uri, PROX1 a fost prezent doar în CPDN și CPNE, nu în CPRA, confirmând asocierea sa cu pierderea semnalizării RA.
• Modelul LTL331/LTL331R a arătat că PROX1 este activat devreme după castrare, anterior apariției markerilor neuroendocrini (ex. NCAM1), sugerând că este un eveniment timpuriu în plasticitate.

Reglarea epigenetică a PROX1

• Hipometilarea promotorului PROX1 a fost observată în CPDN și CPNE, cu o corelație inversă semnificativă între metilare și expresie.
• Supramodificarea cu 5-hidroximetilcitozină, asociată cu activarea genică, a fost prezentă în aceleași subtipuri tumorale.
• Tratamentul cu decitabină (dAza), un inhibitor al metiltransferazelor, a crescut expresia PROX1 în modelele negative anterior, demonstrând rolul metilării în suprimarea sa.
• Acetilarea histonelor (H3K27ac) a fost crescută la promotorul PROX1 în tumori cu plasticitate de linie.

Rolul funcțional al PROX1

Supraexpresia PROX1 în modele CPRA a redus expresia RA, dar nu a indus un program neuroendocrin complet. În schimb, PROX1 a fost esențial pentru supraviețuirea celulelor CPDN și CPNE. Inhibarea sa prin shRNA a redus proliferarea și a crescut apoptoza. Analiza scRNA-Seq a arătat expresia PROX1 într-o populație progenitorie de tip CPDN, dar nu în subpopulațiile KRT7+. Aceste rezultate indică faptul că PROX1 contribuie la menținerea unui fenotip progenitor, tolerant la schimbări de linie.

Inhibarea HDAC ca strategie terapeutică

• HDAC1/2/3 au fost identificați ca parteneri proteici majori ai PROX1.
• Inhibitorii HDAC (romidepsin, entinostat, fimepinostat) au redus expresia proteică PROX1 și au inhibat creșterea tumorală în modele CPDN și CPNE.
• Fimepinostat, un inhibitor dual PI3K/HDAC, a redus semnificativ volumul tumoral în modelul CPDN BCaP-1 fără efecte secundare severe la șoareci.
• Inhibarea HDAC a recapitulat profilele de expresie genică observate la knockdown-ul PROX1, sugerând un mecanism terapeutic comun.

Concluzii

Studiul identifică PROX1 drept un factor esențial timpuriu al plasticității de linie în cancerul de prostată, cu un rol determinant în tranziția de la tumori RA-dependente la forme agresive, cum sunt CPDN și CPNE. Expresia sa este reglată epigenetic prin modificări de metilare și acetilare, iar funcția sa este susținută de interacțiunea cu complexele HDAC.

Blocarea HDAC se dovedește a fi o strategie promițătoare pentru a reduce expresia PROX1 și pentru a limita supraviețuirea tumorilor cu plasticitate de linie. Astfel, PROX1 nu doar că servește ca marker pentru identificarea timpurie a progresiei tumorale, ci devine și o țintă terapeutică indirectă valoroasă în tratamentul cancerului de prostată rezistent la castrare.

Această lucrare contribuie semnificativ la înțelegerea mecanismelor moleculare ale plasticității celulare în oncologia prostatică și oferă un cadru solid pentru dezvoltarea de noi terapii țintite.