Celulele hepatice stelate contribuie decisiv la dezvoltarea metastazelor hepatice și devin ținte promițătoare pentru terapii anticancer

Un studiu publicat în Hepatology Communications a demonstrat că celulele stelate hepatice activate (HSC) joacă un rol esențial în dezvoltarea și progresia metastazelor hepatice. Studiul, realizat pe modele murine, a utilizat o strategie genetică de eliminare selectivă a celulelor HSC aflate în proliferare pentru a înțelege rolul acestora în diferite etape ale metastazelor induse de cancer colorectal și melanom.
Celulele stelate hepatice, localizate în spațiul Disse, sunt cunoscute mai ales pentru rolul lor în fibroză hepatică. Odată activate, acestea capătă un fenotip miofibroblastic, contribuind la remodelarea matricei extracelulare, răspunsuri inflamatorii și imune. În ultimii ani, a devenit tot mai evident faptul că HSC sunt implicate activ și în patogeneza cancerului hepatic primar și metastatic, prin mecanisme ce includ secreția de retinoizi, factori de creștere și chemokine precum CCL20.

Despre studiu

Pentru a explora rolul HSC în metastazele hepatice, cercetătorii au utilizat un model transgenic (șoareci GFAP-Tk) în care celulele HSC exprima o genă de sensibilitate la ganciclovir (GCV). Astfel, doar celulele HSC aflate în proliferare (tumor-reactive) pot fi eliminate selectiv prin administrarea de GCV. Studiul a inclus atât experimente in vitro, cu culturi primare de HSC și celule endoteliale sinusoidale hepatice (LSEC), cât și in vivo, prin injectarea de celule tumorale (CT26 și B16-F10) în splina șoarecilor pentru a induce metastaze hepatice.

Rezultate

Etapa incipientă a metastazării: activarea HSC de către LSEC

LSEC reprezintă prima barieră întâlnită de celulele tumorale circulante. Secretomele provenite din LSEC activate tumoral (TaLSEC) induc o creștere de 5 ori a expresiei αSMA în HSC, marker al activării miofibroblastice. Acestea stimulează migrarea HSC (de 2 ori mai mult decât LSEC neactivate) și, ulterior, HSC activate promovează migrarea LSEC prin secreția crescută de VEGF (de 4 ori mai mare în HSC stimulate de TaLSEC).

Interacțiunea directă tumoare-HSC: proliferare și exprimare crescută a GFAP

Secretomele tumorale (CRC și melanom) induc o creștere de 3 ori a expresiei GFAP în HSC, confirmată prin imunofluorescență și western blot. Proliferarea HSC crește cu 50% în prezența secretomului tumoral. Această proliferare le face susceptibile la depleția indusă de GCV în modelul transgenic.

Eliminarea selectivă a HSC reactive reduce dramatic metastazele hepatice

Administrarea GCV la șoarecii TG reduce suprafața metastatică hepatică cu:

• 85% în modelul de cancer colorectal (MCA38)
• 90% în modelul de melanom (B16-F10)

Numărul focarelor metastatice scade de:

• 3 ori în CRC
• 4 ori în melanom

Remodelarea matricei extracelulare este afectată de absența HSC

Colagenul fibrilar intratumoral este redus cu 50% în absența HSC. Secretomele tumorale stimulează HSC să secrete MMP-3 (de 80 ori mai mult), MMP-9 (2,8 ori) și TIMP-1 (cu 79% mai mult). Astfel, eliminarea HSC reduce semnificativ remodelarea matricei și favorizează un microambient mai puțin propice metastazelor.

HSC reactive sunt esențiale pentru angiogeneză tumorală

HSC activate co-localizează cu celule endoteliale (CD31+) formând neovase tumorale lungi (180–210 µm în CRC). Eliminarea HSC reduce lungimea vaselor la 35 µm în CRC și la 30 µm în melanom, cu o scădere de aproximativ 75% a neovascularizației.

TaHSC secretă multiple factori proangiogenici, precum:

• Proliferin (de 8 ori mai mult),
• Cyr61 (de 2 ori),
• Osteopontin (cu 37% mai mult),
• VEGF, HGF, angiopoietin-1, SerpinE1 și thrombospondin.

HSC reactive promovează un microambient hepatic imunotolerant

Depleția HSC reduce cu 50% acumularea de MDSC (celule supresoare de origine mieloidă) în ficat la șoarecii cu metastaze CRC și cu 45% în melanom. Secretomele HSC activate tumoral conțin niveluri crescute de:

• IL-6 (cu 180% mai mult),
• CXCL12 (320%),
• CCL2 și CXCL10 (moderat crescute),
• CXCL4, implicat în acumularea MDSC.

Concluzii

Studiul demonstrează clar că celulele stelate hepatice activate de tumori (TaHSC) contribuie semnificativ la toate etapele metastazelor hepatice: de la reținerea inițială a celulelor tumorale și remodelarea microambientului, până la promovarea angiogenezei și suprimarea răspunsului imun antitumoral.

Depleția selectivă a HSC reactive reduce extensiv metastazele, remodelarea ECM, formarea de noi vase de sânge și infiltrarea cu celule imunosupresoare. Aceste descoperiri consolidează ideea că TaHSC reprezintă o țintă terapeutică promițătoare, care ar putea spori eficiența terapiilor oncologice sistemice prin modificarea microambientului hepatic într-un sens antitumoral.