Celulele grase înfometate ar putea într-o zi să suprime progresia cancerului

Tumorile sunt structuri complexe formate atât din celule canceroase, cât și din celule non-canceroase, într-un microambient hipoxic și sărăcit în nutrienți. Celulele maligne reconfigurează căile metabolice pentru a maximiza utilizarea resurselor disponibile, un proces cunoscut sub denumirea de efect Warburg, prin care metabolismul glucozei este redirecționat către glicoliză aerobă, chiar și în prezența oxigenului. În condiții de hipoxie, cancerul intensifică și utilizarea acizilor grași pentru energie. De-a lungul timpului, numeroase terapii au vizat metabolismul cancerului, dar cu succes limitat din cauza adaptabilității tumorilor.
Un studiu publicat recent în Nature Biotechnology a investigat o nouă abordare terapeutică pentru tratamentul cancerului, numită transplant de manipulare adipoasa (adipose manipulation transplantation - AMT), bazată pe utilizarea adipocitelor modificate genetic pentru a concura cu celulele tumorale pentru resursele metabolice. Cercetătorii au demonstrat că implantarea adipocitelor modificate suprimă progresia tumorilor în mai multe modele de cancer, oferind o strategie inovatoare în terapia oncologică.

Cercetătorii au dezvoltat o strategie inovatoare bazată pe transformarea țesutului adipos alb în adipocite similare țesutului adipos brun prin activarea genelor specifice, cum ar fi UCP1, PRDM16 și PPARGC1A. Acest proces, numit browning, determină adipocitele să consume mai multă glucoză și acizi grași, reducând astfel disponibilitatea acestor nutrienți pentru celulele tumorale.

Pentru a realiza această transformare, echipa de cercetare a utilizat tehnologia CRISPRa (CRISPR activation), activând expresia acestor gene în adipocitele umane. Aceste adipocite modificate au fost testate in vitro și in vivo:

• In vitro: Celulele canceroase (de sân, colon, pancreas și prostată) au fost co-cultivate cu adipocite modificate.
• In vivo: S-au realizat transplanturi subcutanate ale acestor adipocite împreună cu xenogrefe tumorale la șoareci imunodeficienți.

Rezultate

Adipocitele modificate genetic reduc proliferarea celulelor canceroase

Adipocitele modificate au suprimat proliferarea celulelor tumorale, determinând o reducere semnificativă a absorbției glucozei, glicolizei și oxidării acizilor grași. S-a observat o scădere semnificativă a expresiei markerului de proliferare MKI67 și a transportorilor de glucoză (GLUT4) și acizi grași (CD36, CPT1b) în celulele canceroase.

Reducerea dimensiunii tumorilor în modelele animale

La șoarecii cu xenogrefe tumorale (cancer de sân, pancreas și prostată), implantarea adipocitelor modificate a redus dimensiunea tumorilor cu peste 50%. Tumorile co-implantate au prezentat:

• Scădere a hipoxiei (CA9+)
• Reducere a angiogenezei (CD31+)
• Creștere a apoptozei (caspază-3+)

Suprimarea cancerului prin competiție metabolică

Adipocitele modificate au demonstrat o capacitate ridicată de a concura cu tumorile pentru glucoză și acizi grași. Analizele metabolomice au arătat o reducere a metaboliților glicolitici și a acizilor grași în tumorile tratate, ceea ce sugerează că privarea de nutrienți este un mecanism major prin care AMT suprimă cancerul.

Efecte similare în modelele de cancer genetic

În modelele de cancer pancreatic și de sân la șoareci, implantarea adipocitelor modificate a suprimat dezvoltarea tumorilor. Un aspect important al studiului a fost demonstrarea faptului că implantarea acestor celule la distanță de tumoră a avut efecte similare cu implantarea directă lângă tumoare, confirmând ipoteza competiției metabolice.

Posibilitatea unui tratament personalizat și reversibil

Pentru a controla tratamentul, cercetătorii au testat:

• Inducerea CRISPRa cu tetraciclină - activarea adipocitelor modificate doar la administrarea medicamentului, oferind control asupra terapiei.
• Implantarea în structuri de suport biodegradabile - o metodă care permite înlocuirea sau eliminarea adipocitelor modificate în funcție de evoluția pacientului.

Extinderea metodei la alte tipuri de cancer

Pe lângă glicoliză și oxidarea acizilor grași, AMT a fost testată și pentru cancerul pancreatic dependent de uridină. Activarea UPP1 în adipocite a dus la reducerea nivelului de uridină disponibil pentru celulele tumorale, limitând creșterea cancerului pancreatic.

Concluzii

Rezultatele acestui studiu oferă o bază solidă pentru dezvoltarea unei terapii noi, bazate pe utilizarea adipocitelor modificate pentru a concura cu tumorile pentru resursele metabolice. Avantajele acestei abordări includ:

• Posibilitatea utilizării de adipocite autologe, extrase prin liposucție și reimplantate după modificare genetică.
• Reducerea creșterii tumorale fără toxicitate sistemică, prin privarea celulelor canceroase de nutrienți esențiali.
• Flexibilitate terapeutică, datorită controlului reversibil al expresiei genelor prin inducție medicamentoasă sau implanturi biodegradabile.

Aceste descoperiri deschid calea către noi strategii terapeutice bazate pe metabolism și inginerie celulară, cu potențial de a fi aplicate în tratamentul diverselor tipuri de cancer.