Celule NK modificate genetic depășesc mecanismele de apărare ale tumorilor solide: o nouă speranță în tratamentul cancerului colorectal și mamar HER2-pozitiv

Un studiu publicat în ianuarie 2025 în prestigioasa revistă Nature Immunology propune o strategie inovatoare de modificare genetică a celulelor NK (Natural Killer) pentru a le face rezistente la mecanismele de suprimare imunitară ale tumorilor solide. Cercetarea a fost realizată de o echipă internațională, condusă de Hospital del Mar Research Institute, în colaborare cu Universitat Autònoma de Barcelona, Universitatea Pompeu Fabra, Karolinska Institutet, și mai multe centre europene de cercetare.

Folosind tehnologia CRISPR/Cas9, cercetătorii au eliminat gena SMAD4, o componentă-cheie a căii de semnalizare a TGF-β și Activin A, molecule secretate de tumorile solide pentru a inhiba răspunsul imun. Rezultatele experimentale, obținute in vitro și pe modele murine, arată că celulele NK modificate pot pătrunde și distruge tumorile, inclusiv în forme avansate de cancer de sân HER2-pozitiv și cancer colorectal metastatic.

Context

Celulele NK sunt un tip de limfocit cu rol esențial în supravegherea imună antitumorală. Deși eficiența lor a fost demonstrată în tumori hematologice, în cazul tumorilor solide ele sunt adesea inactivate prin mecanisme imunoevasive, dintre care cele mai importante implică TGF-β și Activin A.

TGF-β este o citokină cu rol dublu: în stadiile incipiente ale tumorii are efecte anti-proliferative, dar în cancerele avansate contribuie la imunosupresie, favorizând invazia și metastazarea. Inhibarea semnalizării TGF-β în celulele NK fără a afecta alte funcții esențiale ale moleculei a fost un obiectiv major în imunoterapie, dar dificil de atins.

Despre studiu

Pentru a contracara acest mecanism, cercetătorii au recurs la o strategie de editare genetică:

• Au utilizat sistemul CRISPR/Cas9 pentru a inactiva temporar gena SMAD4 din celulele NK umane. Această genă este esențială pentru semnalizarea intracelulară a TGF-β și Activin A.
• CRISPR/Cas9 a fost programat cu o secvență-ghid specifică pentru SMAD4, fiind introdus în celulele NK doar temporar, pentru a reduce riscurile de efecte adverse pe termen lung.
• Rezultatul a fost o linie de celule NK rezistente la efectele inhibitoare ale tumorilor solide, dar cu păstrarea capacității de a migra și penetra țesutul tumoral.

Rezultate

Testele preclinice au arătat că:

• Celulele NK modificate au o capacitate crescută de a controla creșterea tumorală in vivo, în comparație cu celulele nemodificate.
• Eficiența lor a fost îmbunătățită în combinație cu alte terapii, precum anticorpii specifici pentru HER2.
• Celulele au fost eficiente împotriva mai multor tipuri de tumori solide, confirmând utilitatea strategiei în indicații clinice diverse.
• Strategia s-a dovedit compatibilă cu protocoale variate de generare a celulelor NK, inclusiv cu cele care exprimă receptori antigenici chimera (CAR-NK).

Conform cercetătorilor, acest model oferă versatilitate clinică și ar putea fi adaptat pentru a combate diverse forme de cancer rezistent la tratamentele imune existente.

Implicații clinice

Potrivit Dr. Clara Montagut, coordonatoare a studiului și șefa secției de oncologie digestivă la Hospital del Mar, “celulele NK modificate genetic reprezintă o oportunitate terapeutică majoră pentru pacienții cu tumori solide refractare la imunoterapie”.

Această descoperire deschide calea către:

• Studii clinice de fază I pentru a testa siguranța și tolerabilitatea acestor celule la pacienți umani,
• Posibile combinații terapeutice personalizate, incluzând imunoterapii și terapii țintite,
• Extinderea utilizării celulelor NK modificate la alte forme de cancer, inclusiv în abordările CAR-NK.

Într-adevăr, un proiect finanțat de Instituto de Salud Carlos III este deja în curs, cu scopul de a demara primul studiu clinic de fază I în cancer colorectal refractar, utilizând această tehnologie.

Concluzii

Studiul publicat în Nature Immunology demonstrează fezabilitatea și eficiența unei strategii de imunoterapie inovatoare, bazate pe celule NK modificate genetic pentru a deveni rezistente la mecanismele imunosupresive tumorale. Prin țintirea specifică a căii TGF-β prin inactivarea genei SMAD4, cercetătorii au reușit să transforme celulele NK într-un instrument mult mai eficient împotriva tumorilor solide.

Această cercetare deschide drumul spre tratamente de precizie mai sigure și mai eficiente, cu potențial de a redefini imunoterapia cancerului în anii următori.