Neutropenia febrilă: o complicație nefastă a chimioterapiei

Neutropenia febrilă este o complicație relativ frecvent întâlnită la pacienții aflați sub tratament chimioterapic. Este definită prin creșterea temperaturii peste 38 grade Celsius cu o valoare a neutrofilelor absolute sub 1.000/microlitru. Este rezultatul mielosupresiei, efect advers al chimioterapiei. Neutropenia predispune la dezvoltarea infecțiilor bacteriene. (1, 2)

Ce este neutropenia?

Neutrofilele fac parte din clasa celuleor albe ale sângelui sau celulele imune cu rol major în prima linie de apărare a organismului. În mod normal, acestea însumează aproximativ jumătate sau o treime din totalul celulelor albe și luptă împotriva infecțiilor bacteriene. Pacienții oncologici care primesc tratament chimioterapic pot prezenta o neutropenie temporară, adică reducerea tranzitorie a neutrofilelor, ca rezultat direct al acțiunii medicamentelor antineoplazice.

La adulți, limita inferioară a neutrofilelor este de 1.500 neutrofile/microlitru de sânge. Orice valoare aflată sub acest interval este denumită neutropenie. Aceasta se agravează odată cu scăderea valorii absolute de neutrofile de la 1.500 la 1.000 sau chiar mai puțin. (1)

Epidemiologie:

Incidență: 5-50% în funcție de schema chimioterapică.
Mortalitatea este de aproximativ 5%.

Riscul crește cu:

• vârsta (peste 65 ani)
• stadiul avansat al bolii
• comorbiditățile
• cancerele hematologice
• absența factorilor de creștere hematopoietici (2)

Stratificarea riscului:

Se efectuează conform scorului MASCC care cuprinde criterii precum:

• vârsta
• severitatea simptomelor
• comorbiditățile

Fiecare categorie primește un punctaj care însumate oferă o clasificare internațională astfel:

• peste 21 puncte sau mai mult și sub 21 puncte: risc scăzut, respectiv risc înalt.

Stratificarea riscului permite determinarea căii de administrare a antibioticului (oral sau intravenos), durata tratamentului empiric și localizarea tratamentului, intern sau extern.

Pacienții cu risc scăzut pot primi antibiotic intravenos precum: meropenem, piperacilin/tazobactam, cefalosporine cu spectru larg cu efect antipseudotumoral. Tratamentul la domiciliu poate fi luat în considerare la pacienții cu risc scăzut, precum cei stabili hemodinamic, lipsa comorbidităților, cu indice de performanță bun, fără insuficiență renală sau hepatică și fără disfuncții de organ. Tratamentul empiric oral cu flurochinolone (Ciprofloxacin sau Levofloxacin) combinat cu Amoxicilină/Clavulanat sau Clindamicină. Dacă pacientului i-a mai fost prescris anterior tratament cu flurochinolone profilactic sau dacă antibiogramele indică rezistență la flurochinolene peste 20% atunci monoterapia cu acestea nu este de elecție.

Pacienților cu risc înalt le este recomandat să fie internați și tratați cu administrare intravenoasă de antibiotice empiric. Se recomandă monoterapia cu piperacilin-tazobactam, carbapenem (imipenem/cilastatin sau meropenem) sau un antibiotic empiric intravenos antipseudotumoral beta-lactam precum Cefepim. În funcție de rezultatul culturilor și de rezistența la antibioticele locale, se poate adăuga alt antibiotic precum Vancomicina la infecțiile cu Stafilococ auriu meticlin-rezistent. Doar situațiile bine alese necesită asociere de antibiotice. În rest, este de elecție monoterapia. (3)

Clinic:

Anamneza: antecedente personale patologice oncologice, tratament chimioterapic recent. Cancere hematologice (acestea produc mielosupresie la pacienții care nu au primit tratament). La pacienții cu tumori solide, aflați sub tratament, riscul de neutropenie este mai mare între zilele 7-14.

Simptomatologie: nespecifică (senzație de cald sau rece, frisoane, transpirații, stare de rău generală, simptome de gripă). Diareea, aftele bucale, mucozita pot reprezenta poarta de intrare a germenilor.

Examen obiectiv: temperatură și semne de șoc, mai probabile la pacienții cu: diaree, deshidratare, dispnee și status mental alterat. La inspecție trebuie sporită atenția pentru a identifica porți de intrare pentru germenii cauzatori ai infecțiilor. La pacienții cu linii venoase centrale trebuie verificat tegumentul pe parcursul căruia se introduce cateterul și locul de ieșire pentru semne de infecție. Semne precum: roșeață însoțită de frisoane ne pot ghida spre infecția cateterului venos central. (2)
În contextul unei neutropenii febrile, riscul de infecție și severitatea acesteia cresc considerabil.

Evaluarea paraclinică în această situație include: analize de sânge, radiografii, analize de urină. Deseori nu se poate identifica sursa infecției la pacienții cu neutropenie febrilă. Atitudinea terapeutică constă în antibioterapie intravenoasă cu spectru larg, empirică. Pacientul necesită internare și urmărire medicală până la remiterea acestei afecțiuni. (1)

Măsuri suportive adiționale precum reechilibrarea hidroelectrolitică poate fi necesară.

Administrarea factorilor de creștere se poate iniția la pacienții cu risc înalt precum neutropenia prelungită (peste 10 zile) sau neutropenia severă (sub 100/microlitru), hipotensiune sau insuficiență multiplă de organe. (2)

Ghidurile recomandă recoltarea a două seturi de culturi: una cu localizare periferică, iar cea de a doua cu localizare centrală. Pași precum hemoleucograma, funcția hepatică, antibioterapia și potențiale localizări ale infecției ar trebui efectuați de rutină la pacienții cu suspiciune de neutropenie febrilă.

Sindromul neutropeniei febrile persistente:

Acest sindrom apare când pacientul este febril și neutropenic în continuare, în ciuda terapiei empirice cu spectru larg. Acești pacienți trebuie moniorizați atent și urmăriți în timp. Ghidurile recomandă inițierea terapiei antifungice pentru pacienții care nu răspund în timp de 4-7 zile de la terapia cu spectru larg. Terapia empirică antifungică ar trebui să ofere protecție împotriva infecțiilor cu Candida rezistente la Fluconazol și a celor cu Aspergillus. Amfotericina B este un antibiotic folosit relativ frecvent când nu se identifică agentul cauzator. (3)

Prevenție:

Anumite scheme de chimioterapie au o incidență sporită de a provoca neutropenie febrilă. De aceea, se administrează injecții cu factori de creștere ai granulocitelor care ar putea preveni neutropenia febrilă sau să reducă numărul zilelor în care aceasta este prezentă. Se pot administra zilnic, factori cu acțiune scurtă sau în doză unică, factori cu acțiune prelungită.

Administrarea acestora nu asigură evitarea neutropeniei febrile, deci pacienții trebuie să fie atenți la acest aspect. (1)

Profilaxia cu antibioterapie se poate iniția la pacienții cu risc înalt de a dezvolta neutropenie febrilă. Se indică utilizarea unui antifungic sau a unui antibiotic la pacienții la care se așteaptă o scădere a neutrofilelor sub 100/microlitru mai mult de 7 zile. Nu este de elecție profilaxia antibiotică la pacienții cu risc scăzut de a dezvolta neutropenie conform ghidurilor internaționale de specialitate. În general, dacă nu există dovezi cu rezistență la anumite medicamente antibacteriene, se inițiază profilaxia cu o flurochinolonă. Recomandarea în ceea ce privește profilaxia antifungică la acest grup de pacienți constă în administrarea de triazol per os.

Rolul factorilor de creștere ai granulocitelor:

Aceștia se admnistrează cu scopul de a stimula numărul granulocitelor și neutrofilelor pentru recuperarea măduvei. S-a demonstrat eficacitatea lor în reducerea riscului și duratei neutropeniei febrile.

În acest moment se prescriu la pacienții cu tumori solide care sunt supuși unei chimiterapii mielosupresoare. Se recomandă administrarea lor de la primul ciclu de chimioterapie când riscul de neutropenie febrilă depășește 20% și este indicat clinic de către pacient, de schema terapeutică și de factori specifici medicației.

Nu se recomandă când riscul de a dezvolta neutropenie febrilă este mai mic de 10%, când pacientul este afebril sau ca tratament adjuvant la pacienții care au dezvoltat neutropenie și au primit tratament antibiotic. Oricum, la pacienții cu risc înalt de a dezvolta infecții sau cu factori de prognostic negativi precum vârstnicii sau sepsisul, administrarea de factori de creștere ar putea avea un beneficiu asupra evoluției acestora.

La pacienții cu risc intermediar între 10-20% se indică evaluarea factorilor de risc individuali și schemele de chimioterapie. Acest medicament se poate administra la acești pacinți dacă prezintă cel puțin un factor de risc precum insuficiență renală sau hepatică.

Ca profilaxie secundară, la pacienții care au dezvoltat deja neutropenie febrilă și au șanse de 50-60% de a mai apărea această afecțiune pe parcursul următoarelor cicluri de chimioterapie. Pentru a reduce riscul se poate apela la reducerea dozelor sau la schimbarea schemei de tratament. Dacă aceste variante afectează rezultatele terapeutice, se poate apela la factorii de creștere ai granulocitelor pe post de profilaxie secundară.

Concluzii:

Neutropenia febrilă este o complicație care poate cauza efecte secundare severe și este considerată o urgență medicală. La baza tratării corespunzătoare stă stratificarea corectă a riscului și evaluarea corectă a pacientului pentru stabilirea antibioterapiei corecte cu spectru larg. (3)