Chimioterapia în cancer

Autor: Dr. Știuriuc Simona , publicat la 11-12-2014

Chimioterapia în cancer

Chimioterapicele sau citostaticele sunt o categorie de tratament a cancerului care folosește substanțele chimice, în special unul sau mai multe medicamente anticancer administrate ca parte a unui regim chimioterapic standard. Chimioterapia poate fi cu intenție curativă sau doar paliativă, pentru a prelungi viața sau a reduce simptomele. Alături de hormonoterapie și radioterapie, chimioterapia este una dintre principalele categorii terapeutice în oncologia medicală.

 
Aceste modalități sunt adesea folosite alături de alte tratamente pentru cancer, precum terapia țintită și/sau terapia prin hipertermie. Unele chimioterapice sunt folosite și în tratarea altor afecțiuni, incluzând: amiloidoza, spondilita anchilozantă, scleroza multiplă, boala Crohn, psoriazisul, lupusul sistemic eritematos, artrita reumatoidă și sclerodermia.

 
Agenții chimioterapici clasici sunt citotoxici, adică acționează prin distrugerea celulelor care se divid rapid, una dintre principalele proprietăți ale celulelor canceroase. Astfel, chimioterapia atacă și celulele care se divid rapid în circumstanțe normale: celulele măduvei osoase, tractului digestiv și foliculilor piloși. Rezultatul reprezintă efectele adverse cele mai frecvente ale chimioterapiei: mielosupresia și imunosupresia, mucozita și alopecia.


Unele medicamente anticancer noi (diferiți anticorpi monoclonali) nu sunt nediscriminator citotoxice, ele țintind proteinele exprimate anormal în celulele canceroase și care sunt esențiale pentru creșterea lor. Astfel de tratamente sunt cunoscute sub denumirea de terapie țintită (diferită de chimioterapia clasică) și sunt folosite alături de agenții clasici în regimurile antineoplazice.

 
Chimioterapia poate folosi un singur medicament sau mai multe simultan (polichimioterapia). Combinația dintre chimioterapie și radioterapie este chimioradioterapia. Chimioterapia care folosește medicamente ce se transformă în substanțe citotoxice doar după expunerea la lumină este denumită fotochimioterapie sau terapie fotodinamică. (1)

 

Cum acționează chimioterapia?

Cancerul caracterizeaza creșterea necontrolată a celulelor alături de comportamentul malign: invazia și metastazele. Este cauzat de interacțiunea dintre susceptibilitatea genetică și factorii de mediu. Acești factori conduc la acumularea mutațiilor genetice în oncogene și genele tumoral supresoare, dând celulelor canceroase caracterul lor malign. (1)

 
Chimioterapicele acționează prin inhibiția mitozei, țintind celulele cu diviziune rapidă. Deoarece aceste medicamente distrug celulele, ele sunt denumite citotoxice. Ele previn mitoza prin diferite mecanisme, incluzând lezarea ADN-ului și inhibiția mecanismului celular implicat în diviziune. O teorie asupra modului în care aceste celule sunt distruse este inducerea morții programate, cunoscute drept apoptoză. Tumorile cu rate mai mari de creștere (leucemia, limfoamele) sunt mult mai sensibile la chimioterapie, deoarece un mare număr din celule se află în diviziune în orice moment. Neoplaziile cu rate mai lente de dezvoltare tind să răspundă mai modest. Tumorile heterogene pot prezenta și sensibilități diferite la chimioterapice, în funcție de populațiile subclonale din tumoră. (2) (3)

 

Clasificarea chimioterapicelor

Chimioterapia este împărțită în 5 clase, în funcție de modul în care distruge cancerul. Deși aceste medicamente sunt împărțite în grupuri, există overlap între unele dintre medicamentele specifice.

Agenții alchilanți

Agenții alchilanți fac parte din cel mai vechi grup de chimioterapice folosite astăzi. Derivați pentru prima dată din gazul muștar (iperita) folosit în Primul Război Mondial, astăzi se utilizează mai multe tipuri de agenți alchilanți. Medicamentele sunt denumite astfel datorită capacității de a alchila multe molecule, incluzând proteinele, ADN-ul și ARN-ul. Această capacitate de a se lega covalent la ADN prin gruparea alchil este principala cauză a efectelor lor anticancer. Dacă celula va încerca să se reproducă sau să se repare, legăturile ADN se vor rupe. Agenții alchilanți acționează în orice moment al ciclului celular, fiind cunoscuți drept ciclu-independenți. Din acest motiv efectul asupra celulei este dependent de doză, iar fracția celulară care moare este direct proporțională cu doza medicamentului. (4) (5)

 
Subtipurile de agenți alchilanți sunt: muștarul nitrogen, nitrozoureele, tetrazinele, aziridinele, cisplatinele și derivații și agenții nonclasici. Muștarul nitrogen cuprinde: mechloretamina, ciclofosfamida, melfalan, clorambucil, ifosfamida și busulfan. Nitrozoureele cuprind: N-nitrozo-N-metilurea, carmustina, lomustina. Aziridinele includ: thiotepa, mitomicina și diaziquona. Cisplatinele și derivații cuprind: cisplatina, carboplatina și oxiliplatina. Acestea blochează funcționarea celulei prin formarea de legături covalente cu grupurile amino, carboxil, sulfhidril și fosfat în moleculele importante biologic. Agenții nonclasici cuprind procarbazina și hexametilmelamina. (5)

Antimetaboliții

Antimetaboliții sunt un grup de molecule care împiedică sinteza ADN-ului și ARN-ului, mulți având o structură similară nucleotidelor din care este format ADN-ul. Nucleotidele sunt alcătuite dintr-o nucleobază, un zahăr și o grupare fosfat. Nucleobaza este împărțită în purine (guanina și adenina) și pirimidine (citozina, thimina și uracil). Antimetaboliții sunt similari nucleobazelor sau nucleozidelor, dar cu grupări chimice alterate și își exercită efectele prin blocarea enzimelor necesare sintezei ADN-ului sau prin încorporarea în ADN sau ARN. Prin inhibarea enzimelor, antimetaboliții previn mitoza deoarece ADN-ul nu se poate duplica. De asemenea, după încorporarea greșită a moleculelor în ADN se induce apoptoza. Fată de alchilanți, antimetabolitii sunt ciclu-dependenți, adică acționează doar în timpul unei etape specifice a ciclului celular. Din acest motiv, la o anumită doză, apare efectul de platou fără alte apoptoze celulare la creșterea dozei. Subtipurile de antimetaboliți sunt: antifolații, fluoropirimidinele, analogii deoxinucleozidelor și thiopurinele. (4)

  • antifolații includ methotrexatul și pemetrexedul;
  • fluoropirimidinele cuprind fluorouracilul și capecitabina;
  • analogii  deoxinucleozidelor includ citarabina, gemcitabina, decitabina, vidaza, fludarabina, nelarabina, cladribina, clofarabina și pentostatinul;
  • thiopurinele cuprind thioguanina și mercaptopurina. (5)

Agenții antimicrotubuli

Agenții antimicrotubuli sunt chimicale derivate din plante care blochează diviziunea celulară prin prevenirea formării microtubulilor fusului de diviziune. Alcaloizii de vinca și taxanii sunt două grupuri principale de agenți antimicrotubuli cu mecanisme de acțiune complet opuse. Alcaloizii de vinca previn formarea microtubulilor, în timp ce taxanii previn dezasamblarea microtubulilor. Ambele mecanisme previn mitoza completă a celulelor canceroase, inducând apoptoza. De asemenea, aceste medicamente afectează și creșterea vaselor, un proces important în care tumorile folosesc neovascularizatia pentru a crește și metastaza. (6)

 
Alcaloizii de vinca sunt derivați dintr-o plantă din Madagascar. Substanțele originale sunt naturale și includ vincristina și vinblastina. După dovedirea eficienței acestor medicamente au fost produși și alcaloizii semisintetici: vinorelbina, vindesina și vinflunina. Aceștia sunt ciclu-specifici, legându-se de moleculele de tubulină în faza S și inhibând formarea corectă a fusului de diviziune în faza M. (4) (6)

Taxanii sunt medicamente naturale și semisintetice. Primul medicament din clasă, paclitaxel, a fost prima dată extras dintr-o plantă din Pacific. Astăzi paclitaxelul și docetaxelul, un alt medicament din aceeași clasă, sunt produși semisintetic. Aceste medicamente promovează stabilitatea microtubulilor, prevenind dezasamblarea lor. (6)
Podofilotoxina este un lignan antineoplazic obținut dintr-un soi de merișor din America și Himalaia. Are activitate antimicrotubuli, iar mecanismul său este similar cu al alcaloizilor de vinca. Podofilotoxina este folosită pentru a produce două alte medicamente cu mecanisme diferite: etoposidul și teniposidul. (7)


Inhibitorii topoizomerazei

Sunt medicamente care afectează activitatea a doua enzime: topoizomeraza I și II. Enzimele produc rupturi în ADN în timpul diviziunii, reducând tensiunea din catena de ADN. Inhibitorii topoizomerazei permit despărțirea normală a celor două catene de ADN în replicare sau transcripție. Două astfel de medicamente sunt irinotecanul și topotecanul, derivați semisintetici din camptothecina obținută dintr-o plantă ornamentală chinezească. Medicamentele care țintesc topoizomeraza II pot fi împărțite în două grupuri, care cresc nivelul enzimei legate de ADN (etoposide, doxorubicina, mitoxantron și teniposid) și inhibitorii catalitici care blochează activitatea enzimei (novobiocina, merbarone și aclarubicina). (8)

Antibioticele citotoxice

Antibioticele citotoxice sunt un grup variat de substanțe cu diferite mecanisme de acțiune, incluzând: antraciclinele, actinomicina, bleomicina, plicamicina și mitomicina. Doxorubicina și daunorubicina sunt primele două antracicline și au fost obținute din Streptomyces peucetius. Derivații acestor compuși sunt epirubicina și idarubicina. Mecanismul antraciclinelor cuprinde intercalarea ADN-ului (molecule care se inserează între cele două catene), generarea de radicali liberi foarte puternici și inhibiția topoizomerazei.

 

Strategiile de tratament

Există câteva strategii în administrarea chimioterapicelor: cu intenție curativă sau pentru a prelungi viața sau a ameliora simptomele.

Chimioterapia combinată constă în folosirea de medicamente împreună cu alte terapii anticancer. Terapia de inducție este tratamentul de primă linie cu un chimioterapic, având intenție curativă. Terapia de consolidare este administrată după remisiune, pentru a prelungi perioada generală fără boală și a ameliora supraviețuirea. Medicamentul administrat este același cu cel care a permis remisiunea.

Terapia de intensificare este similară cu cea de consolidare, dar folosește un alt medicament față de cel din inducție.
Chimioterapia combinată implică tratarea pacientului cu mai multe chimioterapice simultan. Medicamentele diferă prin mecanismul de acțiune, iar avantajul este minimizarea șanselor de rezistență dezvoltată la un singur agent. De asemenea, medicamentele pot fi folosite în doză mică, reducând toxicitatea.

Chimioterapia neoadjuvantă este administrată înainte de un tratament local, cum este chirurgia, și are rolul de a micșora tumora. Este administrată și în cazul cancerelor cu risc mare de boală micrometastazică.

Chimioterapia adjuvantă se administrează după tratamentul local (chirurgie sau radioterapie) și poate fi folosită când tumora este mică, dar riscul de recurență este crescut. Mai este utilizată și la distrugerea celulelor canceroase care s-au extins deja la alte organe (micrometastazele).

Terapia de menținere este repetarea tratamentului cu doză mică pentru a prelungi remisiunea.

Terapia de salvare sau paliativă se administrează fără intenție curativă, doar pentru a diminua încărcarea tumorală și a crește speranța de viață.

Toate regimurile chimioterapice impun ca pacientul să fie capabil să reziste tratamentului. Pentru a determina dacă acesta poate primi chimioterapie sau este necesară reducerea dozei, se apreciază statusul de performanță. Deoarece doar o fracție din celulele unei tumori mor la fiecare tratament, trebuie administrate doze repetate pentru a continua reducerea dimensiunii tumorii. Regimurile chimioterapice se administrează în cicluri, cu o frecvență și durată limitate de toxicitatea pacientului. (9)

Combinațiile chimioterapice frecvente

  • cancerul mamar: ciclofosfamida, methotrexat, 5-fluorouracil (CMF) sau doxorubicina, ciclofosfamida (AC);
  • boala Hodgkin: mustina, vincristina, procarbazina, prednisolon (MOPP) sau doxorubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina (ABVD);
  • limfomul nonHodgkin: ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisolon (CHOP);
  • tumora cu celule germinale: bleomicina, etoposid, cisplatin (BEP);
  • cancer gastric: epirubicina, cisplatin, 5-fluorouracil (ECF) sau epirubicina, cisplatin, capecitabina (ECX);
  • cancerul vezicii urinare: methotrexat, vincristina, vincristina, doxorubicina, cisplatin (MVAC);
  • cancerul pulmonar: ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina (CAV);
  • cancer colorectal: 5-fluorouracil, acid folinic, oxaplatin (FOLFOX) .


Dozarea chimioterapicelor

Dozarea chimioterapiei poate fi dificilă: dacă doza este prea mică va fi ineficientă împotrivă tumorii, iar o doză prea mare va determina o toxicitate intolerabilă. Metoda standard de determinare a dozelor se bazează pe calcularea suprafeței corporale, printr-o formulă matematică sau o normogramă, folosind greutatea și înălțimea pacientului. Recent, validitatea acestei formule a fost pusă sub semnul întrebării, deoarece nu ține cont de absorbția și eliminarea medicamentului (influențată de vârstă, sex, metabolism, starea medicală, funcția organelor, interacțiuni, genetică și obezitate). Astfel există o mare variabilitate a concentrațiilor serice a medicamentelor între doi indivizi. Rezultatul este supradozajul și subdozajul pacienților.
O metodă care ajută medicii să indivizualizeze chimioterapia este măsurarea nivelului medicamentului în plasmă în timp și ajustarea dozelor. Există deja teste de sânge simple pentru a optimiza dozarea methotrexatului, a 5-FU, paclitaxelului și docetaxelului.


Modul de administrare a chimioterapicelor

Majoritatea chimioterapicelor sunt administrate intravenos, deși câteva pot fi administrate și oral (melfalan, busulfan, capecitabina). Perfuzia continuă se administrează 48-120 de ore, cu sisteme de pompă programabilă care mențin o expunere prelungită a celulelor tumorale la citostatice și o ameliorare a tolerantei pacientului. Modalitatea este indicată în tumorile cu cinetică lentă și puțin chimiosensibile. Citostaticele frecvent folosite în perfuzie continuă sunt: 5-fluorouracil, cisplatin, citarabina. (21)

 
Administrarea intraperitoneala reprezintă modalitatea de a obține o concentrație crescută de citotoxice în contact direct cu seroasa peritoneală ce posedă un clearance scăzut fată de circulația sistemică. Substanțele cu greutate moleculară crescută și lipofilie scăzută prezintă un avantaj farmacologic. Cancerele ovariene și unele digestive cu diseminare peritoneală fac obiectul administrării intraperitoneale, a cărei utilizare este încă experimentală. Agenții folosiți sunt cisplatin, 5-fluorouracil, paclitaxel, thiotepa, mitoxantron. Eficacitatea lor este crescută când metastazele sunt sub 1 cm.

 
Chimioterapia intra-arterială constă din administrarea agenților direct în artera nutritivă a tumorii, după introducerea unui cateter intra-arterial. Această metodă permite creșterea concentrației intratumorale a produselor citotoxice și expunerea sistemică minimă la efectele secundare. Cele mai frecvente localizări neoplazice în care se folosește chimioterapia intra-arterială sunt:

  • metastazele hepatice;
  • tumorile hepatice primitive;
  • sarcoamele extremităților;
  • osteosarcoamele;
  • tumorile cerebrale recidivate;
  • umorile pelvine (col uterin, vezică urinară).

 
Chimioterapia orală are ca scop obținerea unei durate de expunere mai lungi la medicament și reprezintă o metodă comodă de administrare. Poate juca un rol în tratamentul limfoamelor non-hodgkiniene, cancerelor de sân, de ovar și al celor bronho-pulmonare cu celule mici. Cele mai frecvent folosite sunt: capecitabina, vinorelbina, temozolamid, VP-16, hexametilmelamina, lomustina, idarubicina, procarbazina.

 
Chimioterapia intensivă (doze mari) se bazează pe conceptul de creștere a intensității dozei relative, adică a cantității de citostatic administrate în unitatea de timp, pentru a permite ameliorarea nivelelor de răspuns și prelungirea supraviețuirii. Astfel se pot crește dozele unitare, se pot scurta intervalele dintre administrări sau se pot asocia cele două modalități. Administrarea factorilor de creștere hematopoietici și a celulelor stem hematopoietice periferice CD 34+ a permis creșterea unor agenți citostatici (alchilanți) până la doze de 5-20 de ori mai mari față de cele convenționale.

 
În funcție de starea pacientului și de tipul de cancer, medicamentele se pot administra la spital sau la domiciliu. Pentru chimioterapia frecventă și prelungită se pot insera chirurgical diferite sisteme de administrare. Cele mai comune sunt linia Hickman, Port-a-Cath și linia PICC. Acestea au un risc mai mic de infecție și flebită și elimină necesitatea inserției repetate de canulă periferică. Perfuzia izolată a membrului (folosită în melanom) sau infuzia izolată de chimioterapice în ficat sau plămân sunt tehnici speciale pentru a trata anumite tumori. Nu sunt sistemice și ajută la controlarea metastazelor solitare sau limitate. Chimioterapicele topice, precum 5-FU, sunt folosite în tratarea unor cancere de piele non-melanom. Dacă este afectat creierul sau meningele se poate administra chimioterapia intratecală. (10)

 

Asocierea chimio-radioterapie

Chimio- și radioterapia sunt complementare, asocierea lor fiind eficientă în cazul anumitor tumori. Chimioterapia reduce evoluția bolii locale și eradichează micrometastazele.

Chimioterapia poate crește eficacitatea radioterapiei prin:

  • efectul de radiopotențializare (împiedică repararea leziunilor celulare induse de radioterapie);
  • efectul de radiosensibilizare (creșterea radiosensibilității celulelor hipoxice, ce sunt cunoscute ca radiorezistente);
  • efectul de cooperare spațială (eliminarea celulelor tumorale aflate în afară volumului iradiat).
Există două modalități de asociere a chimioterapiei cu radioterapia: secvențială și concomitentă.


Administrarea secvențială presupune succesiunea radioterapiei și chimioterapiei, administrate apropiat în timp, în scopul aplicării celor două tratamente la maximul dozei tolerate, fără a crește toxicitatea secundară. Acest tip de administrare este folosit în tumorile mai puțin sensibile la radioterapie, când riscul de diseminare este crescut (cancerele pulmonare non-microcelulare și boala Hodgkin). Chimioterapia precede radioterapia deoarece găsește un pat vascular tumoral și o chimiosensibilitate nealterate de radioterapie.

Administrarea concomitentă constă în asocierea chimioterapiei cu radioterapia și se bazează pe efectul de radiosensibilizare al unor citostatice (cisplatin, hidroxiuree, taxani), dozele acestora fiind diminuate din cauza riscului crescut al efectelor secundare.

Asocierile chimio-radioterapie au relevat rezultate promițătoare în: cancerul de col uterin, cancerul anal, cancerul gastric, pancreatic, esofagian, rectal, de vezica urinară, bronho-pulmonare microcelulare și non-microcelulare local-avansate.

Principiile asocierii agenților citostatici

Pentru o eficacitate crescută a chimioterapiei este necesar ca:

  • mai mulți agenți activi să fie administrați într-o perioadă cât mai scurtă de timp posibilă și cât mai rapid, la începutul creșterii tumorale;
  • agenții multipli administrați simultan vor fi mai eficienți decât administrarea secvențială, în doze crescute individual;
  • se utilizează numat agenți cu eficacitate probată în monoterapie;
  • citostaticele se aleg astfel încât să nu-și suprapună toxicitatea și pentru a evita toxicitatea critică pe anumite organe;
  • se aleg citostatice cu mecanisme de acțiune diferite sau sinergice, cu diminuarea posibilităților instalării chimiorezistenței;
  • citostaticele alese trebuie să prezinte mecanisme diferite de rezistență;
  • citostaticele trebuie administrate în doze optime și în scheme în manieră ciclică, cu intervale între cicluri cât mai scurte posibil, pentru a optimiza intensitatea/densitatea dozei și a permite refacerea țesuturilor normale;
  • doza de citostatice este un factor decisiv pentru succesul terapiei și trebuie individualizată ținând cont de toxicitatea de organ (măduvă hematopoietică, creier, tegument, gastrointestinală) . (21)

 

Indicațiile chimioterapiei

Principalele indicații ale chimioterapiei sunt:

  • evitarea anumitor neoplazii, ameliorarea simptomelor la pacienții cu cancer diseminat, când beneficiile potențiale ale tratamentului depășesc efectele sale secundare;
  • tratamentul pacientului asimptomatic în următoarele circumstanțe: când cancerul este agresiv și tratabil (leucemia acută, cancerul pulmonar cu celule mici, limfoamele) și când tratamentul scade rata de recidivă și crește intervalul liber de boală (cancerul de colon stadiul III, carcinoamele mamare stadiile I și II, sarcoamele osteogene);
  • o operație conservatoare mai puțin mutilantă.
Contraindicațiile chimioterapiei sunt relative sau absolute în următoarele situații:


Contraindicații absolute

Chimioterapia nu se administrează:

  • pacienților cu boli neoplazice în stadiu terminal;
  • femeilor însărcinate;
  • bolnavilor denutriți, cașectici, comatoși sau cu funcție hematologică deprimată;
  • pacienților cu neoplazii demonstrate curabile prin operație radicală sau radioterapie curativă;
  • persoanelor cu insuficiență medulară recentă.

Contraindicații relative

  • când neoplazia este asociată cu comorbidități severe (insuficiența renală, hepatică sau cardiacă);
  • în cazul asocierii cu coagulopatii, infecții severe sau tulburări psihice;
  • în cazul chimiorezistenței tumorii, asocierii cu afecțiuni agravate de citostatice (fibroza pulmonară);
  • la copiii sub 3 ani, vârstnici, persoane debilitate, necooperante;
  • când nu există condițiile pentru a evalua răspunsul tumorii la tratament și efectele secundare;
  • când speranța de viață a pacientului nu permite efectul citoreductiv tumoral și nici beneficii;
  • la pacienții asimptomatici, la care tumora are o creștere lentă, incurabilă. (21)

 

Efectele adverse ale chimioterapiei

Tehnicile chimioterapice au o varietate de efecte adverse care depind de tipul de medicament folosit. Cele mai comune medicamente afectează mai ales celulele cu diviziune rapidă din corp, precum celulele sangvine, din mucoasa bucală, stomac și intestine. Toxicitatea poate apărea imediat după administrare, la câteva ore sau zile sau poate deveni cronică.

Imunosupresia și mielosupresia

Toate regimurile chimioterapice pot determina depresiea sistemului imun, ducând la scăderea celulelor albe, roșii și a trombocitelor. Anemia și trombocitopenia pot fi ameliorate prin transfuzii de sânge, iar neutropenia printr-un factor stimulator al coloniilor de granulocite sintetic G-CSF, filgrastim, lenograstim. În mielosupresia foarte severă, aproape toate celulele stem ale măduvei osoase sunt distruse, fiind necesar transplantul alogenic sau autolog de măduvă osoasă. Deși pacienții sunt încurajați să se spele pe mâini, să evite oamenii bolnavi și să urmeze și alți pași pentru a reduce alte infecții, aproape 85% dintre infecții sunt cauzate de microbi ce fac parte din propria floră gastrointestinală și tegumentară. Astfel, se poate ajunge la sepsis sau activarea unor infecții dormande, precum herpes simplex, zona zoster, TBC. Uneori chimioterapia este amânată deoarece sistemul imun este compromis până la un nivel critic.

Tifilita

Cauzată de imunosupresie, tifilita este o complicație periculoasă gastrointestinală a chimioterapiei. Este o infecție intestinală care se poate manifesta prin simptome incluzând: greață, vărsături, diaree, destinderea abdomenului, febră, frison și durere abdominală. Tifilita este o urgență medicală cu un prognostic negativ, adesea fiind fatală dacă nu este recunoscută prompt și tratată agresiv. Uneori se practică hemicolectomia dreaptă pentru a preveni recurențele.

Tulburările gastrointestinale

Greața, vărsăturile, anorexia, diareea, crampele abdominale și constipația sunt efecte adverse comune ale chimioterapicelor care distrug celulele cu diviziune rapidă. Malnutriția și deshidratarea pot fi rezultatul aportului hidro-alimentar deficitar al pacientului sau al vărsăturilor frecvente. Consecința poate fi scăderea rapidă în greutate sau, mai rar, creșterea în greutate, dacă pacientul se alimentează excesiv, încercând să amelioreze greața sau pirozisul. Creșterea ponderală poate fi și consecința unor medicamente steroidice. Aceste efecte adverse pot fi adesea reduse sau eliminate cu antiemetice. Este indicată igiena alimentară cuprinzând mesele mici și frecvente sau consumul de lichide clare sau ceai de ghimbir. În general acesta este un efect tranzitor și se remite după o săptămână de la terminarea tratamentului. Totuși, trebuie suspectată și  tifilita, deoarece diarea și balonarea sunt și simptome ale acestei infecții periculoase. (11)

Anemia

Anemia la pacienții cu cancer poate fi determinată de chimioterapia mielosupresivă și posibil de unele tipuri de cancer prin hemoragie, hemoliză, boli ereditare, disfuncție renală, deficite nutriționale și anemia din bolile cronice. Tratamentele anemiei cuprind administrarea de eritropoietina, suplimente de fier și transfuzii de sânge. Terapia mielosupresivă poate cauza o tendință de sângerare, conducând la anemie. Medicamentele care distrug celulele cu diviziune rapidă sau celulele sangvine pot reduce numărul trombocitelor, conducând la echimoze și sângerare. Numărul foarte mic al trombocitelor poate fi crescut tranzitor prin transfuzia de plachete. Uneori chimioterapia este temporizată până la atingerea unui număr normal de trombocite. (12)

Oboseala

Oboseala poate fi o consecință a cancerului sau a tratamentului și poate avea o durată de câteva luni până la ani după tratament. O cauză fiziologică este anemia, care poate fi cauzată de chimioterapie, chirurgie, radioterapie, boală primară sau metastazică și depletia nutrițională. S-a descoperit că exercițiile anaerobice pot fi benefice în reducerea oboselii la persoanele cu tumori solide.

Alopecia

Căderea părului poate fi cauzată de chimioterapia care distruge celulele cu diviziune rapidă din foliculul de păr. Acestea sunt efecte temporare, părul reluându-și creșterea la câteva săptămâni după ultimul tratament, uneori schimbându-și culoarea, textura, grosimea și stilul. Părul are tendința de a deveni cârlionțat după tratament. Alopecia poate fi severă în cazul medicamentelor precum: doxorubicina, daunorubicina, paclitaxel, docetaxel, ciclofosfamida, ifosfamida și etoposid. Căderea părului indusă de chimioterapice are un mecanism non-androgenic și se poate manifesta ca alopecie totală, telogen effluvium sau, mai rar, alopecia areata. Căderea părului este asociată cu tratamentul sistemic ca urmare a mitozei frecvente a foliculilor piloși. Este mai reversibilă decât alopecia endrogenica, deși pot apărea cazuri permanente. Chimioterapia induce căderea părului mai frecvent la femei decât la barbați. (13)

Neoplasmele secundare

După un tratament chimioterapic și/sau radioterapic de succes se pot dezvolta neoplasme secundare. Cel mai comun neoplasm secundar este leucemia mieloidă acută secundară, care apare mai ales după tratamentul cu agenți alchilanți sau inhibitori de topoizomerază. Supraviețuitorii unui cancer în copilărie sunt de 13 ori mai predispuși la neoplaziile secundare   în primii 30 de ani după tratament, față de populația generală.

Infertilitatea

Unele tipuri de chimioterapie sunt gonadotoxice și pot determina infertilitate.

  • chimioterapicele cu risc crescut cuprind procarbazina și alte medicamente alchilante precum: ciclofosfamida, ifosfamida, busulfanul, melfalanul, clorambucilul și clormetina;
  • medicamentele cu risc mediu sunt doxorubicina și analogii platinei precum cisplatina și carboplatina;
  • terapiile cu risc mic de gonadotoxicitate sunt cele cu derivați din plante precum: vincristina și vinblastina, antibioticele precum bleomicina și dactinomicina și antimetabolitii cum sunt methotrexatul, mercaptopurina și 5-fluorouracilul.

Infertilitatea feminină prin chimioterapie pare a fi secundară insuficienței ovariene premature prin pierderea foliculilor primordiali. Această pierdere nu este obligatoriu un efect direct al agenților chimioterapici, putând fi cauzată de o rată crescută a inițierii creșterii pentru a înlocui foliculii distruși. Pentru a-și păstra fertilitatea, pacienții pot opta, înaintea chimioterapiei, pentru crioprezervarea spermei, a țesutului ovarian, ovocitelor sau a embrionilor. Agenții potențial protectori sau atenuanți includ analogii GnRH și sfingozina-1-fosfat. (13)

Efectul teratogenic

Chimioterapia este potențial teratogenă în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru. De obicei se recomandă avortul dacă pacienta este însărcinată și necesită chimioterapie. Expunerile la chimioterapice din trimestrele doi și trei nu cresc riscul teratogenic și efectele adverse asupra dezvoltării cognitive a fătului, dar pot crește riscul diferitelor complicații ale sarcinii și mielosupresia fetală.

La bărbații cărora li s-a administrat chimio- sau radioterapie în trecut, nu s-au observat creșteri ale defectelor genetice sau malformațiilor congenitale la copiii concepuți după tratament. Folosirea tehnologiilor de reproducere asistată și a celor de micromanipulare pot crește acest risc. La femei, incidența avortului și a malformațiilor congenitale nu este ridicată ulterior chimioterapiei. Totuși, când se practică fertilizarea în vitro și crioprezervarea embrionară între sau la scurt timp după tratament, există riscul genetic al ovocitelor în diviziune, fiind recomandată supravegherea copiilor. (15)

Neuropatia periferică

Între 30 % și 40% dintre pacienții aflați sub chimioterapie acuză o afecțiune ireversibilă, progresivă, de durată, care determină durere, furnicături, parestezii și sensibilitate la frig, debutând la mâini și picioare și uneori progresând la brațe și gambe. Pacienții suferă de un tip de neuropatie periferică indusă de chimioterapie. Medicamentele recomandate în acest caz sunt: thalidomida, epothilone, alcaloizii de vinca, taxanii, inhibitorii proteasomilor și agenții pe bază de platină.

Momentul debutului și gradul severității sunt determinate de medicament, durata de administrare, cantitatea totală consumată și dacă pacientul are deja neuropatie periferică. Deși simptomele sunt mai ales senzoriale, în unele cazuri nervii motori și cei autonomi sunt afectați. Afecțiunea apare de obicei după prima doză administrată și crește în severitate pe măsură ce tratamentul continuă, urmând a atinge un platou la sfârșitul tratamentului. Excepție fac medicamentele pe bază de platină; cu acestea sensibilitatea poate continua să se deterioreze chiar și câteva luni după terminarea tratamentului. Unele forme de neuropatie periferică indusă de chimioterapice sunt ireversibile. Durerea poate fi adesea controlată cu antalgice, dar paresteziile sunt rezistente la tratament. (16)

Afectarea cognitivă

Unii pacienți acuză fatigabilitate sau probleme neurocognitive nespecifice, cum ar fi imposibilitatea de a se concentra, denumită afectarea cognitivă post-chimioterapică sau chemo brain.

Sindromul lizei tumorale

În cazul tumorilor mari și a cancerelor cu număr mare de celule albe, cum sunt limfoamele, teratoamele și unele leucemii, unii pacienți dezvoltă sindromul lizei tumorale. Distrugerea rapidă a celulelor canceroase duce la eliberarea unor chimicale din interiorul celulelor, urmarea fiind creșterea cantității de acid uric, potasiu și fosfat în sânge. Nivelul ridicat de fosfat induce hipoparatiroidismul secundar cu nivel mic de calciu în sânge și leziuni renale, iar hiperpotasemia poate cauza aritmii cardiace. Deși există măsuri de prevenție, unele fiind inițiate la pacienții cu tumori mari, acest efect advers este periculos și poate conduce la deces dacă nu este tratat.

Leziunile organelor interne

Cardiotoxicitatea este predominantă în folosirea agenților antraciclinici (doxorubicina, epirubicina, idarubicina și doxorubicina lipozomala). Cauza este producția ridicată de radicali liberi în celulă și lezarea secundară a ADN-ului. Alți agenți chimioterapici care determină cardiotoxicitate, dar cu o incidență mai mică, sunt ciclofosfamida, docetaxelul și clofarabina.

Hepatotoxicitatea poate fi cauzată de mai multe medicamente citotoxice. Susceptibilitatea unei persoane la leziunile hepatice poate fi influențată de alți factori precum cancerul, hepatita virală, imunosupresia și deficitul nutrițional. Afectarea ficatului constă în lezarea celulelor hepatice, sindromul sinusoidal hepatic, colestaza și fibroza hepatică.

Nefrotoxicitatea
poate fi cauzată de sindromul lizei tumorale, dar și de efectul de eliminare renală a medicamentelor. Unele  vor afecta diferite părți din rinichi, iar toxicitatea poate fi asimptomatică (observată doar în testele de sânge sau urină) sau poate determina insuficiență renală acută.

Ototoxicitatea este un efect secundar comun al medicamentelor pe bază de platină care produc simptome precum amețeală și vertij.

Alte efecte adverse

Efecte adverse mai puțin comune cuprind: eritemul, xeroza cutanată, afectarea unghiilor, xerostomia, retenția de apă și impotență sexuală. Unele medicamente pot declanșa reacții alergice sau pseudoalergice. (17) (5)

 

Eficiența și limitările chimioterapiei

Chimioterapia nu este întotdeauna eficientă, în unele cazuri nedistrugând complet cancerul. Pacienții nu reușesc de multe ori să înțeleagă aceste limitări ale tratamentului.

Bariera hemato-encefalică
este un obstacol dificil în eliberarea chimioterapicelor în creier. Creierul are un sistem complex care îl protejează de chimicalele dăunătoare. Transportorii medicamentelor pot pompa medicamentele în afara creierului și a vaselor de sânge cerebrale, în fluidul cefalorahidian și circulația periferică. Majoritatea chimioterapicelor sunt eliminate, eficacitatea lor în tumorile cerebrale fiind redusă. Doar agenții alchilanți lipofili mici precum lomustina și temozolomida reușesc să traverseze această barieră. (18)

Vasele de sânge tumorale sunt foarte diferite de cele din țesuturile normale. Pe măsură ce tumora crește, celulele tumorale mai îndepărtate de vasele de sânge devin hipoxice. Pentru a contracara hipoxia, ele semnalizează neovascularizația. Vascularizația nou formată tumorală este slab dezvoltată și nu eliberează o cantitate adecvată de sânge toturor zonelor tumorale, conducând la probleme în eliberarea medicamentelor (majoritatea chimioterapicelor folosind sistemul circulator).

Eficiența chimioterapiei depinde de tipul de cancer și de stadiu. Chiar dacă vindecarea completă prin chimioterapie nu este garantată, aceasta poate fi utilă în reducerea simptomelor sau în reducerea dimensiunii unei tumori inoperabile în speranța unei intervenții chirurgicale în viitor. (2)

Rezistența la tratament

Rezistența este o cauză majoră a eșecului terapeutic în chimioterapie. Există câteva cauze posibile, dintre care una este prezența unor mici pompe pe suprafața celulelor tumorale care elimină activ medicamentele în exteriorul celulei. Celulele canceroase produc cantități mari din aceste pompe, cunoscute drept p-glicoproteine, pentru a se proteja. În prezent se fac cercetări asupra acestor pompe de eflux, fiind investigate medicamente care să inhibe funcția p-glicoproteinelor.

Un alt mecanism de rezistență este amplificarea genică, un proces în care sunt produse mai multe copii ale unei gene de către celula canceroasă, depășind efectul medicamentului care reduce expresia genelor implicate în replicare. Cu mai multe copii ale genei, medicamentul nu poate preveni toată expresia genei și astfel celula își poate restabili capacitatea proliferativă. Celulele canceroase determină și defecte ale căilor celulare de apoptoza. Cum majoritatea medicamentelor distrug celulele în acest fel, apoptoza inoperabilă permite supraviețuirea celulelor, făcându-le rezistente. Multe chimioterapice determină leziuni ale ADN-ului, care pot fi reparate de enzime specifice. Reglarea acestor enzime poate depăși rata de distrugere a ADN-ului și preveni inducerea apoptozei. Mutațiile în gene care produc proteine țintă, precum tubulina, pot apărea și preveni legarea medicamentelor de proteine, conducând la rezistență la aceste tipuri de chimioterapice. (19)

Citotoxicele versus terapiile țintite

Terapiile țintite sunt o clasă relativ nouă de medicamente în cancer care pot depăși multe dintre problemele întâlnite în folosirea citotoxicelor. Acestea sunt împărțite în trei grupuri: cu moleculă mică, vaccinuri și anticorpi. Toxicitatea masivă observată în folosirea citotoxicelor este provocată de lipsa specificității celulare a medicamentelor. Acestea distrug orice celulă care se divide rapid, tumorală sau normală.

Terapiile țintite afectează proteinele celulare sau procesele folosite de către celulele canceroase. Astfel sunt permise doze mai mari în țesuturile canceroase cu o doză relativ mică în restul țesuturilor. Tratamentul trebuie adaptat la tipul de cancer al fiecărui pacient. Deși efectele adverse sunt mai puțin severe decât cele din chimioterapicele citotoxice, pot apărea reacții periculoase. Efectele adverse asociate cu această terapie nouă sunt: erupțiile acneiforme, disfuncția cardiacă, tromboza, hipertensiunea și proteinuria. Inhibitorii cu proteină mică sunt metabolizați de enzimele citocromului P450 și determină multiple interacțiuni medicamentoase. (20)

Publicat la 11-12-2014 | Vizite: 30513 | bibliografie

Alte articole:
Notă: informațiile prezentate pe site-ul Ghid-Cancer.ro au rolul de a informa și susține pacienții cu cancer sau aparținătorii acestora, însă nu pot substitui vizita la medic, diagnosticul și tratamentul oferit de acesta în mod direct. Nu ne asumăm nicio răspundere cu privire la efectele pe care acest site le poate avea asupra dvs.
Accept cookies Informare Cookies Folosim cookies pentru a îmbunătăţi experienţa navigării, a obține date privind traficul și performanța site-ului și a livra publicitate mai eficient.
Găsiți informații detaliate în Politica cookies și puteți gestiona consimțământul dvs din Setări cookies.