Hormonoterapia în bolile neoplazice

Hormonoterapia este reprezentată de tratamentul specific administrat în cazul formațiunilor tumorale hormonodependente, tratament care acționează prin îndepărtarea sursei hormonale și întreruperea interacțiunii hormonale cu celulele canceroase.

Este reprezentată de acele preparate medicamentoase hormonale care prezintă capacitatea de a stimula sau de a întrerupe procesele de creștere și maturare celulară, prin acțiunea hormonilor la nivelul la nivelul receptorilor hormonali localizați pe suprafața celulelor.

Hormoni prezintă următoarele funcții:

• stimularea creșterii celulare;
• desfășurarea procesului de maturare celulară;
• acțiune asupra metabolismului.

Țesuturile din organism care sunt sensibile față de stimulii hormonali și reacționează în urma acțiunii acestora se numesc țesuturi hormono-receptive sau hormono-dependente, deoarece dezvoltarea lor depinde în mare măsură de acțiunea hormonală, de la începutul perioadei de creștere și maturare celulară și până la instalarea apoptozei (moartea celulară programată). Țesuturile care nu sunt sensibile față de stimulii hormonali și nu reacționează în urma acțiunii acestora se numesc țesuturi hormono-rezistente.

Următoarele boli neoplazice sunt hormonosensibile: neoplasmul mamar, neoplasmul endometrial, neoplasmul de prostată, neoplasmul tiroidian, neoplasmul renal, meningioamele, tumorile carcinoide și tumorile neuroendocrine. Hormonoterapia are drept scop scăderea și chiar întreruperea acțiunii hormonilor implicați în procesul de multiplicare celulară, inhibând legarea hormonului la nivelul receptorului hormonal celular. [1], [2], [5]

Mecanism de acțiune

Hormonii se fixează la nivelul receptorului celular aflat pe suprafața celulelor; aceasta determină stimularea unei enzime care va duce la activarea unui al doilea mesager celular. Acesta din urmă va determina desfășurarea procesului de transcripție a ARN-ului și realizarea sintezei proteice. Celulele canceroase pot fi influențate de acțiunea hormonală îndeptată asupra lor în funcție de prezența sau absența receptorilor hormonali pe suprafața lor celulară. Atât celulelle normale, cât și cele canceroase, pot prezenta pe suprafața lor eceptori hormonali.

Cei mai cunoscuți receptori hormonali localizați pe suprafața celulară sunt receptorii care fixează hormonii estrogeni, androgeni, glucocorticoizi și progesteronul. În cadrul neoplasmului endometrial, mamar sau de prostată, în formele tumorale histopatologice de adenocarcinom, pe suprafața celulelor canceroase pot fi identificați diferiți receptori hormonali. Hormonii estrogeni pot acționa asupra celulelor la nivelul cărora sunt fixaț, în urma legării receptorilor hormonali alfa și beta de două substanțe proteice nucleare specifice.

Complexul astfel format estrogen-receptor estrogenic (CER) elaborează homodimeri care vor interacționa cu elementele regiunii promotoare a genelor localizate la nivelul cromatinei celulelor țintă. CER se fixează la nivelul ADN-ului iar mai apoi interacționează cu anumiți factori de transcripție precum proteinele care activează receptorul pentru hormoni steroidieni (proteine SRC, p160), determinând elaborarea ARN-ului mesager și sinteza de proteine la nivelul reticulului endoplasmatic. Receptorii hormonali, enzimele și elementele secretoare rezultate în urma acestui proces intervin în reglarea procesului de creștere și maturare celulară. [1], [2]

Hormonii sunt substanțe biochimice, majoritatea de natură proteică, rezultate în urma sintezei de colesterol, secretate și eliberate în organism sub acțiunea sistemului hipotalamo-hipofizar.

La nivelul hipofizei sunt secretați următorii hormoni:

• hormonul adenocorticotrop (ACTH) sau vasopresina;
• hormonul luteinizant (LH);
• hormonul foliculo-stimulant (FSH);
• hormonul somatotrop (STH), denumit și hormonul de creștere;
• hormonul mamotrop, luteotrop (LTH) sau prolactina;
• hormonul melanocistostimulant (MSH);
• hormonul tireotrop (TSH).

• Hormonul luteinizant (LH) și foliculo-stimulant (FSH) intervin în procesul de creștere și diferențiere a organelor genitale, care începe din perioada pubertară și durează până la maturarea sexuală.
• Hormonul adenocorticotrop (ACTH) sau vasopresina stimulează secreția hormoni corticosuprarenalieni. Sub acțiunea ACTH, la nivelul glandei suprarenale are loc sinteza de hormoni glucocorticoizi (cortizol, corticosteron), catecolamine (adrenalină și noradrenalină) și de hormoni sexuali (testosteron, estrogen și progesteron). ACTH intervine în creșterea nivelului de hormoni glucocorticoizi și hormoni sexuali în sânge.
• Somatotropul sau hormonul de creștere acționează asupra cartilajelor de creștere de la nivel osos, determinând creșterea în lungime a oaselor.
• Hormonul mamotrop sau prolactina activează secreția lactată la nivelul glandei mamare.
• Hormonul tireotrop (TSH) stimulează secreția hormonilor tiroidieni (T3-triiodotironină și T4-tiroxină) .
• Hormonul melanocistostimulant (MSH) stimulează secreția de pigmenți melanici la nivelul pielii (rol în desfășurarea pigmentogenezei).

În cazul bolilor oncologice, pot fi descrise două tipuri de hormonoterapie:

• Hormonoterapia supresivă sau ablativă, care acționează prin blocarea secreției hormonale, asigurând întreruperea funcționalității organului afectată similară extirpării chirurgicale. Astfel, prin blocarea temporară a unei anumite funcții organice, se poate realiza ablația medicamentoasă prin intermediul preparatelor hormonale a numeroase organe. Astfel putem aminti hipofizectomia (îndepărtarea glandei hipofize), castrarea (ooforectomia-îndepărtarea ovarelor și orhiectomia-îndepărtarea testiculelor) sau suprarenalectomia (îndepărtaea glandelor suprarenale) medicamentoasă.
• Hormonoterapia aditivă, care presupune administrarea hormonilor sexuali exogeni, a derivațiilor acestora sau a compușilor non-steroidieni, având acțiune antagonistă competitivă sau privativă.

Răspunsul tumoral la hormonoterapie presupune ameliorarea simptomatologieiclinice specifice bolii și nu prezintă capacitatea de a încetini sau de a întrerupe evoluția bolii, cu vindecarea bolnavului. Răspunsul tumoral la hormonoterapie se limitează la ameliorarea simptomatologiei clinice și îmbunătățirea calității vieții bolnavului.

La administrarea hormonoterapiei unui bolnav cu neoplasm hormonosensibil trebuie reținute următoarele aspecte:

• hormonoterapia nu prezintă capacitatea de a prelungii rata de supraviețuire a bolnavului căreia îi este administrată;
• hormonoterapia trebuie administrată doar în cazul bolilor simptomatice, deoarece prezintă capacitatea de ameliorare a simptomatologiei clinice și nu în cazul bolii asimptomatice, deoarece nu poate avea niciun efect;
• hormonoterapia poate determina apariția unor efecte secundare care pot agrava calitatea vieții bolnavului (precum efectele secundare cardiovasculare, hepatotoxicitate etc. ). [1], [2], [3], [4], [5]

În continuare vom prezenta principalii compuși hormonali utilizați în cadrul hormonoterapiei antineoplazice:

Estrogenii

Estrogenii sunt utilizați în cazul neoplasmului mamar metastazat sau în cazul neoplasmului prostatic metastazat. Aceștia acționează prin reducerea în dimensiuni a maselor tumorale și distrugerea celulelor canceroase. Preparatele estrogenice utilizate sunt: Dietilstilbestrol, Estramustin (denumirea comercială Estracyt), Estradiol, Poliestradiol (denumirea comercială Estradurin) și Clorotrianisen (denumirea comercială Tace). Din cauza reacțiilor adverse cardiovasculare severe, utilizarea acestor preparate este limitată, ele fiind înlocuite cu alte medicamente cu acțiune similară. [1], [2], [5]

Progestativele

Progestativele sunt utilizate în cadrul neoplasmului endometrial, mamar, renal sau prostatic și acționează asupra sistemului hipotalamo-hipofizar, blocând proliferarea celulelor canceroase și inhibând acțiunea hormonilor gonadotrofinici ai glandei hipofize. Peparatele hormonale utilizate sunt Acetatul de megestrol (cunoscut sub denumirea comercială de Megace) sau Acetatul de medroxiprogesteron (cunoscut sub denumirile comerciale de Prover, Farlutal, Clinovir).

Progestativele stimulează apetitul, determinând creșterea în greutate a bolnavului. Printre efectele secundare ale progestativelor se numără: hipercoagulabilitatea și riscul crescut de tromboză, scăderea pilozității faciale și corporale, subțierea vocii, ginecomastie, scăderea masei musculare, obezitate, dureri precordiale, edeme periferice, creșterea valorilor tensionale, dispnee, transpirații, insuficiență cardiacă. [1], [3], [4]

Antiestrogenii

Antiestrogenii blochează multiplicarea celulelor canceroase și determină întreruperea creșterii și chiar reducerea în dimensiuni a formațiunii tumorale. Aceste preparate sunt utilizate în cadrul neoplasmului mamar. Preparatele administrate sunt următoarele: Tamoxifenul (cunoscut sub denumirea comercială de Nolvadex), Nafoxidina, Clonifenul, Raloxifenul, Toremifenul și Fulvestrantul (cunoscut sub denumirea comercială de Faslodex). Printre efectele adverse care pot apărea în urma administrării acestor medicamente se numără: edemele periferice, bufeurile, transpirațiile, grețurile și vărsăturile.

Studiile au demonstrat că bolnavele cărora li s-au administrat medicamente antiestrogenice prezintă risc crescut de a dezvolta neoplasm endometrial, fiind depistate numeroase cazuri de leziuni canceroase endometriale secundare terapiei antiestrogenice. [1], [2], [5]

Antiandrogenii

Antiandrogenii sunt preparate hormonale frecvent utilizate în cadrul neoplasmului de prostată metastazat. Acestea acționează prin întreruperea producției de hormoni gonadotrofinici și inhibarea receptorilor de hormoni androgeni de pe suprafața celulară, prezentând un mecanism de feed-back asemănător mecanismului de acțiune al hormonilor estrogeni. Preparatele utilizate sunt următoarele: Bicatulamida, Flutamida, Casodexul, Ketoconazolul și Ciproteronul acetat (cunoscut sub denumirea comercială de Androcur). Efectele adverse apărute în urma tratamentului antiandrogenic sunt reduse și sunt reprezentate de: diaree, ginecomastie și toxicitate hepatică.

Inhibitorii funcției suprarenale și ai aromatazei

Inhibitorii funcției suprarenale și ai aromatazei sunt utilizați în cadrul neoplasmului mamar ca și tratament de linia a doua. Hormonii androgeni prezenți la nivelul sângelui circulant, secretați la nivelul glandei suprarenale, sub acțiunea aromatazei sunt transformați în hormoni estrogeni.

Aromataza este prezentă la nivelul glandelor suprarenale, la nivelul glandei mamare, la nivel ovarian, muscular și la nivelul țesutului adipos. Aceste medicamente acționează prin întreruperea secreției de hormoni androgeni la nivelul glandei suprarenale și blochează acțiunea aromatazei periferice, realizând astfel o suprarenalectomie chimică (îndepărtarea glandei suprarenale pe cale medicamentoasă).

Preparatele utilizate sunt următoarele: Aminoglutetimidul, Abiraterona, Orimeten, Rogluten, Aromasin, Anastrozol (cunoscut sub denumirea comercială de Arimidex), Formestan (Lentaron), Exemestan și Letrozol. Aceste medicamente pot determina apariția următoarelor efecte adverse: cefalee, grețuri, bufeur, transpirații, slăbiciune musculară, artralgii, artrită, urticarie. [1], [2], [5]

Inhibitorii funcției hipofizare și gonadice

Inhibitorii funcției hipofizare și gonadice permit realizarea castrației medicamentoase, nivelul de hormoni estrogeni și de testosteron fiind similar celui obținut în urma realizării castrației chirurgicale. Aceste medicamente acționează prin inhibarea secreției hormonale la nivelul glandei hipofize și sunt administrate în rândul bolnavilor cu neoplasm mamar sau de prostată, avansate loco-regional.

Preparatele medicamentoase utilizate sunt următoarele: Buserelinul, Decapeptilul, Goserelinul acetat (cunoscut sub denumirea comercială de Zoladex), Leuprolidul (cunoscut sub denumirea comercială de Lucrin), Dipherelinul și Triptorelina. Aceste medicamente determină instalarea menopauzei în rândul femeilor cu neoplasm mamar aflate încă în perioada fertilă, atrofie vaginală și reacții alergice, precum urticarie, dificultăți de respirație și edeme alergice (umflarea feței, a buzelor, a gâtului, a membrelor superioare și inferioare) . [1], [3], [4]

Hormonoterapia frenatoare administrată în cadrul neoplasmului tiroidian

Hormonii tiroidieni pot fi administrați în rândul bolnavilor cu neoplasm tiroidian după efectuarea tiroidectomiei (intevenție chirurgicală de îndepărtare a glandei tiroide). Aceștia acționează prin blocarea secreției de hormon tireotrop (TSH) la nivelul glandei hipofize. Medicamentele hormonale utilizate în acest sens sunt analogii somatostatinei: Lanreotid, Octeotrid și Pasitreotid. Analogii somatostatinei sunt administrați în cadrul afecțiunilor neoplazice neuroendocrine, determinând ameliorarea simptomatologiei clinice în aproximativ 70% din cazurile de boală. Cel mai utilizat, dar și cel mai eficient analog de somatostatină este Octeotridul.

Efectele secundare ale tratamentului cu hormoni tiroidieni pot fi următoarele: cefalee, diaree sau constipație, urticarie, dificultăți de respirație, edeme alergice, dureri abdominale severe, balonare, creșterea valorilor glicemiei, bradicardie, bradipnee, amețeli, grețuri, vărsături, inapetență, creșterea valorilor bilirubinei și a enzimelor hepatice. [1], [2], [3]

Corticoterapia

Corticoterapia poate fi utilizată în numeroase afecțiuni neoplazice: leucemii, limfoame, mielom multiplu, neoplasm mamar, metastaze cerebrale și hepatice. De asemenea, utilizarea corticoterapiei s-a dovedit eficientă și în următoarele afecțiuni paraneoplazice: sindromul de venă cavă superioară, sindromul de hipertensiune intracraniană, hipercalcemie, sindromul febril paraneoplazic. Aceste medicamente pot fi utilizate și pentru ameliorarea simptomatologiei apărute în cadrul bolilor neoplazice, secundare tratamentului chimioterapic, având efect antiemetic, antialgic, antiinflamator și antialergic.

Dintre medicamentele utilizate în cadrul corticoterapiei antineoplazice amintim: Dexametazona, Prednisonul, Metilprednisolonul și Cortizonul.

Efectele secundare ale corticoterapiei pot fi următoarele: creștere în greutate, convulsii, vărsături, impotență, scăderea libidoului, tumburări ale ciclului menstrual, insomnie, hirsutism, vergeturi, acnee, hepatomegalie, obezitate, iritabilitate, depresie, euforie, senzația continuă de sete, întârzierea vindecării leziunilor tegumentare, transpirații abundente, cefalee, amețeli, hipotonie musuclară, arsuri gastrice, tulburări de vedere, edeme ale membrelor superioare și inferioare etc.   [1], [2], [3], [5]

Hormonoterapia metabolică

Hormonoterapia metabolică este utilizată în cazul bolnavilor cu anorexie sau cașexie, secundare evoluției bolii neoplazice, pentru ameliorarea simptomatologiei clinice. Se administrează glucocorticoizi (Cortizon) sau progestative (Megace, Medroxiprogesteron acetat, Metiltestosteron). [1], [2], [3]

Bromocriptina

Bromocriptina este un inhibitor al prolactinei, administrată în cadrul tratamentului tumorilor mamare benigne sau a prolactinoamelor.

Danazolul

Danazolul este un derivat steroidic de sinteză a testosteronului, care acționează prin blocarea secreției de hormoni gonadotrofinici la nivelul glandei hipofize. Acest medicament este utilizat în cadrul afecțiunilot tumorale benigne ale glandei mamare. [1], [2]

Tratamentul hormonoterapic în funcție de tipul de boală neoplazică:

• În cazul neoplasmelor mamare se efectuează ovarectomie medicamentoasă iar mai apoi se administrează progestative (Medroxiprogesteron acetat, Megace), antiestrogeni (Tamoxifen, Toremifen), inhibitori ai funcției hipofizare și gonadice (Zoladex) sau inhibitori de aromatază (Aminoglutetimid, Anastrozol).
• În cazul neoplasmului de prostată se realizează orhiectomia medicamentoasă ia mai apoi se administrează antiandrogeni (Flutamidă), inhibitori ai funcției gonadice și hipofizare (Buserelin, Goserelin, Leuprolid) sau estrogeni (Dietilstilbestrol).
• În neoplasmul endometrial se administrează progestative (Megestrol).
• În leucemii și limfoame este utilă glucocorticoterapia (Prednison).
• În cazul tumorilor carcinoide și neuroendocrine se administrează analogi ai somatostatinei (Octeotrid).