Terapia cu celule CAR-T este asociată cu ceața mentală la pacienții cu cancer

Terapia celulară cu receptor antigenic himeric (CAR T) a revoluţionat tratamentul leucemiilor şi limfoamelor refractare, iar recent a fost introdusă experimental în tumorile cerebrale pediatrice precum gliomul difuz intrinsec de trunchi cerebral. Cu toate acestea, apar tot mai multe semnale privind efecte cognitive persistente în rândul supravieţuitorilor acestor terapii. Studiul de la Stanford Medicine investighează, folosind modele murine preclinice, impactul imunoterapiei CAR T asupra funcţiilor cognitive, homeostaziei celulelor gliale şi neurogenezei hipocampale, dincolo de perioada acută de eliminare a tumorii.
Disfuncţia cognitivă asociată tratamentelor oncologice este bine descrisă în cazul chimioterapiei şi iradierii craniene, fiind caracterizată de afectarea memoriei, atenţiei şi vitezei de procesare. Aceste efecte sunt atribuite reactivităţii microgliale, perturbării homeostaziei mielinei şi reducerii neurogenezei. Similar, infecţii virale sistemice precum COVID-19 pot genera un tablou cognitiv comparabil, prin mecanisme inflamatorii sistemice cu reverberaţii centrale. Având în vedere mecanismul inflamator al imunoterapiei CAR T, autorii au emis ipoteza că aceasta poate induce disfuncţii similare, afectând integritatea cerebrală chiar şi în absenţa implicării tumorale directe.

Despre studiu

Au fost utilizate modele murine xenogrefate cu tumori localizate în sistemul nervos central (gliom pontin intrinsec difuz) sau extranevraxiale (leucemie acută limfoblastică şi osteosarcom). S-au aplicat terapii CAR T cu specificitate GD2, CD19 sau B7H3. Au fost analizate:

•  comportamente cognitive prin teste de memorie (NORT, labirint T);
•  profiluri citokinice din lichidul cefalorahidian;
•  reactivitatea microglială şi homeostazia oligodendroglială;
•  neurogeneza hipocampală.

Controlul a inclus şi CAR T inactiv (off-target), precum şi tratamente chimioterapice linfo-depletive (fludarabină + ciclofosfamidă).

Rezultate

Deficite cognitive post-terapie CAR T

Măsurătorile comportamentale au arătat deficite de memorie de scurtă şi lungă durată la modelele cu gliom pontin intrinsec difuz, leucemie şi osteosarcom agresiv. Modelele cu eliminare tumorală eficientă fără reacţie inflamatorie (osteosarcom „rapid-clearing”) nu au prezentat deficite cognitive. Chimioterapia linfo-depletivă singură a fost suficientă pentru a induce afectare cognitivă.

Neuroinflamaţie persistentă şi reactivitate microglială

Modelele cu deficite cognitive au prezentat creşteri semnificative ale citokinelor (IL-6, CCL11, CXCL10) în lichidul cefalorahidian la o lună post-tratament. S-a evidenţiat reactivitate microglială selectivă în substanţa albă (subcortical şi hipocamp), cu expresie crescută Iba1/CD68. Secvenţierea ARN din microglie a confirmat un profil transcripţional inflamator similar cu cel din scleroza multiplă.

Perturbarea oligodendrogenezei şi a neurogenezei

CAR T a determinat scăderea celulelor precursoare oligodendrogliale şi a oligodendrocitelor mature (20-35%) în substanţa albă. Microscopia electronică a evidenţiat reducerea densităţii axonilor mielinizaţi. Neurogeneza hipocampală a fost redusă cu până la 50%, confirmată prin marcare cu doublecortin.

Confirmări în mostre umane post-mortem

Analiza transcriptomică unicelulară a arătat pierderea microgliei homeostatice şi prezenţa subpopulaţiilor reactive distincte, proinflamatorii. Oligodendrocitele şi precursorii lor au prezentat modificări transcripţionale cu profil inflamator comparabil cu cel murin.

Intervenţii terapeutice testate

•  Antagonistul receptorului IL-1 (anakinra) nu a prevenit efectele celulare sau comportamentale.
•  Depleţia microglială (inhibitor CSF1R - PLX5622) a restaurat numărul oligodendrocitelor şi performanţa cognitivă.
•  Inhibarea receptorului CCR3, dar nu neutralizarea periferică CCL11, a redus reactivitatea microglială şi a normalizat comportamentul.

Concluzii

Administrarea terapiei CAR T, chiar şi în context extranevraxial, poate induce disfuncţii cognitive persistente mediate de neuroinflamaţie, reactivitate microglială şi perturbarea celulelor gliale. Aceste efecte pot fi separate de toxicitatea acută şi nu sunt explicate de prezenţa tumorii sau de efecte on-target/off-tumor. Disfuncţia pare dependentă de intensitatea răspunsului imun sistemic, iar modelele cu clearance eficient şi fără inflamaţie nu au prezentat disfuncţii.

Intervenţiile anti-inflamatorii direcţionate, precum inhibarea CCR3 sau depleţia microglială, pot restabili homeostazia neurală şi funcţiile cognitive. Aceste descoperiri deschid perspective terapeutice nu doar pentru beneficiarii CAR T, ci şi pentru alte sindroame de tip ceață mentală post-imună sau post-virală.