Cum apare cancerul?

Generalităţi

Cancerul este considerat o boală genetică multifactorială. Caracteristica principală a cancerului este proliferarea necontrolată a celulelor, care nu mai răspund semnalelor obişnuite de diviziune şi creştere celulară.

Celulele maligne se divid şi cresc necontrolat, invadează ţesuturile normale şi organele din jur şi în cele din urmă ajung să disemineze în întregul organism.

Tumori maligne

Transformarea unei celule normale într-o celulă tumorală este rezultatul interacţiunii între factorii genetici individuali şi factorii externi.  (Organizația Mondială a Sănătății (OMS ) împarte aceşti factori externi implicaţi în apariţia cancerului în trei categorii [1]:

• carcinogeni fizici: radiaţiile ionizante şi radiaţiile ultraviolete
• carcinogeni chimici: azbest, substanţele chimice din fumul de ţigară, aflatoxinele, arsenic etc
• carcinogeni biologici: infecţii bacteriene, virale, parazitare
  

O tumoră reprezintă orice proliferare necontrolată a celulelor, care poate fi benignă sau malignă. Există câteva diferenţe esenţiale între tumorile benigne şi maligne:

• tumora benignă rămâne cantonată la nivelul localizării iniţiale, nu invadează ţesuturile din jur şi nici nu diseminează în altă parte a organismului.
• tumora malignă, în schimb, are capacitatea de a infiltra ţesuturile adiacente şi de a se împrăştia în organism pe cale sanguină sau limfatică.

De asemenea, tumorile benigne răspund la tratament şi nu au tendinţa de recidiva după excizie chirurgicală, spre deosebire de tumorile maligne.

Tumorile maligne sunt denumite în funcţie de ţesutul de origine:

• carcinoamele: tumori maligne care derivă din epiderm
• sarcoamele: tumori maligne care derivă din ţesutul muscular
• leucemiile şi limfoamele: cancere hematologice

Există multe tipuri de cancere, însă cele mai frecvente sunt cele de sân, prostată, plămân şi colorectal. Cancerul de plămân este de departe cel mai letal, fiind responsabil de cele mai multe cazuri de deces datorate cancerului [2].

Originea monoclonală a cancerului

Una din trăsăturile fundamentale ale cancerului este clonalitatea.

Clonalitatea se referă la faptul că o tumoră malignă are la origine o singură celulă care proliferează necontrolat. Originea clonală a tumorilor nu implică însă că celula progenitoare care dă naştere tumorii prezintă deja caracteristicile unei celule maligne. Dimpotrivă, dezvoltarea cancerului este un proces îndelungat care presupune mai multe etape (prin care celula suferă o serie de alterări).

Această idee este susţinută de faptul că cele mai multe cancere apar la vârste înaintate. Incidența cancerului de colon, de exemplu, creşte de peste 10 ori între 30 şi 50 de ani şi de încă 10 ori între 50 şi 70 de ani [2] [3]. Această creştere dramatică a incidenţei cancerului care apare odată cu vârsta indică faptul că cele mai multe cancere se dezvoltă ca urmare a unor anormalităţi care se acumulează pe parcursul mai multor ani.

Etapele transformării maligne

La nivel celular, dezvoltarea cancerului este văzută ca un proces ce implică mai multe etape (multistep), care presupune selecţia şi mutaţia unor celule ce vor căpăta progresiv capacitatea de proliferare, invazie şi metastazare. Aceste etape sunt:

Iniţierea

Iniţierea este rezultatul unor mutaţii genetice care duc la proliferarea anormală a unei singure celule. Aceasta proliferare celulară inițială va duce la apariţia unei populaţii clonale de celule tumorale. Celulele au abilitatea de a depista aceste mutaţii genetice şi de a le repara sau de a declanşa moartea celulară programată (apoptoza). Atunci când aceste mutaţii nu sunt reparate, riscul ca acea celulă să ducă la apariţia unei tumori este foarte mare.

Agenţii carcinogeni care induc aceste mutaţii (şi care se numesc iniţiatori) pot fi fumul de ţigară, radiaţiile ultraviolete, radiaţiile X etc.

Promoţia

Apar în continuare mutaţii care conferă celulelor abilităţi particulare cancerului cum ar fi creşterea mai rapidă sau apariţia unei populaţii dominante la nivel tumoral. Acesta apariţie a unei noi clone de celule tumorale poarte denumirea de selecţie clonală. Spre deosebire de iniţiatori, promotorii (hormoni, diferite substanţe chimice, medicamente) nu declanşează cancerul dar întreţin procesul de carcinogeneză. În anumite cazuri nu mai este nevoie de promotori în procesul de carcinogeneză, cum ar fi dozele mari de radiaţii [2] [4].

Conversia malignă

Conversia malignă reprezintă transformarea celulei preneoplazice într-una cu fenotip malign. Expunerea repetată la un anumit agent promotor este mai importantă decât doza totală a acestuia; de asemenea, se pare că, dacă expunerea la anumit agent promotor încetează înainte de conversia malignă, leziunile premaligne regresează.

Progresia

Se referă la totalitatea proceselor care determină celula să se comporte şi să funcţioneze ca o celulă tumorală. Astfel celula nu mai răspunde la semnalele obişnuite de diviziune şi creştere ci se va divide şi va creşte haotic. Timpul de diviziune variază în funcţie de tipul de celulă şi de agresivitatea cancerului (poate varia de la 1-4 săptămâni până la 2-6 luni) [2].
La adulţi există de obicei o perioadă de latenţă destul de lungă între iniţiere şi celelalte etape ale carcinogenezei (promoţie şi progresie) ; la copii, însă, această etapă este mult mai scurtă. De aceea, la adulţi, pot trece chiar şi zeci de ani până când tumora primară să fie depistată (palpabilă sau depistată cu ajutorul investigaţiilor imagistice).

Diviziunea celulară este un proces normal ce caracterizează orice celulă din organism; în ţesuturile sănătoase există un echilibru între diviziune, adică proliferare, şi apoptoza adică moarte celulala programată. În cancer, însă acest echilibru este perturbat în sensul că celulele tumorale proliferează necontrolat (celulele tumorale nu mai răspund la semnalele obişnuite ale celulei).

Mecanisme ale carcinogenezei

Lezarea ADN-ului

Cancerul apare printr-o mutaţie a ADN-ului, adică a materialului genetic, care perturba echilibrul normal al celulei. Lezarea ADN reprezintă cauza principală a carcinogenezei. Aceste leziuni al ADN apar prin acţiunea unor factori endogeni sau exogeni. Factori endogeni pot fi speciile radicalice de oxigen care rezultă în urma inflamaţiei cronice; trebuie menţionat faptul că aceste defecte ale ADN-ului se petrec în mod normal în celulă în timpul diferitelor proceselor endogene, însă aceste defecte sunt corectate prin intermediul unor sisteme enzimatice (enzime de reparare a ADN-ului).
Lezări ale ADN-ului pot apărea şi datorită acţiunii unor factori exogeni (agenţi carcinogeni), cum ar fi radiaţiile ultraviolete (implicate în apariţia cancerelor de piele) sau agenţii chimici din fumul de ţigară (implicaţi în cancerul de plămân) .

Un deficit în sistemul de reparare a ADN-ului determină o acumulare a acestor leziuni ale ADN-ului ceea ce creşte riscul de apariţie a cancerului. Există indivizi cu mutaţii genetice ale acestor enzime de reparare a ADN-ului cum ar fi mutaţia genei p53 (supranumită şi paznicul genomului) care au risc 100% de a dezvolta un cancer în timpul vieţii. Totuşi, aceste mutaţii reprezintă doar 1% din cancere, cele mai multe fiind cazuri de cancer fiind sporadice, adică non-ereditare [4] [8]. Cancerele sporadice pot apărea fie printr-o mutaţie a genelor de reparare a ADN-ului, fie printr-o expresie redusă sau absentă a genelor de reparare a ADN-ului.

Mutaţiile genetice

Sunt descrise două tipuri de mutaţii: spontane şi ereditare.

• Mutaţiile spontane sunt mutaţiile are apar întâmplător, sunt deci dobândite, şi sunt responsabile de majoritatea cancerelor. Uneori aceste mutaţii spontane sunt dobândite în timpul procesului de diviziune, însă pot fi dobândite și prin acţiunea unor factori de risc cum ar fi fumatul, radiaţii X sau radiaţii ultraviolete, toxice, virusuri etc. Cele mai multe mutaţii spontane apar în celulele somatice adică altele decât celulele sexuale. Acest lucru înseamnă că mutaţiile nu se transmit de la părinţi la copii.

• Mutaţiile ereditare sunt moştenite de la părinţi; ele sunt prezente în celulele reproducătoare, adică celulele sexuale ale părinţilor (spermatozoizi sau ovule). Prezenţa mutaţiei într-una din cele două celule ale oului/zigotului înseamnă că se va găsi în fiecare celulă din corpul copilului. Indivizii care poartă o astfel de mutaţie au o probabilitate de 50% (deci 1 din 2) să o transmită mai departe copiilor (şi generaţiilor următoare). Totuşi, cancerele care au la bază o astfel de mutaţie genetică reprezintă doar 5-10% din cazurile de cancer [8]. Mutaţiile ereditare sunt moştenite de la generaţiile anterioare sau apar de novo, ceea ce explică cazurile de cancer la copii cu istoric familial negativ (adică niciunul dintre membrii familiei nu a avut cancer). Este dificil de stabilit cauza iniţială a unui cancer, de cele mai multe ori cauzele fiind multiple. Cancerul de plămân, de exemplu, este cauzat de fumat dar şi de expunerea la diverse noxe profesionale.

Substanțele carcinogene

Atât studiile experimentale, cât şi studiile epidemiologice privind frecvența cancerului în populaţie au arătat că există anumite substanţe care pot determina apariţia cancerului. Aceste substanţe numite substanţe carcinogene sunt de fapt agenţi iniţiatori implicaţi în prima etapă de dezvoltare a cancerului (iniţierea sau inducerea de mutaţii genetice). Din moment ce cancerul este un proces complex desfăşurat în mai multe etape, este inadecvat să se vorbească despre o singură cauză a cancerului [2].

Clasificarea IARC a substanţelor carcinogene:

• 1 - carcinogeni umani
• 2A - probabil carcinogeni umani
• 2B - posibil carcinogeni umani
• 3 - agenţi neclasificabili ca fiind carcinogeni umani
• 4 - agenţi care probabil nu sunt carcinogeni umani

Potrivit IARC (International Agency for Research on Cancer), substanţele incriminate ca fiind carcinogene sunt împărţite în 5 categorii.
Prima categorie cuprinde substanţe sigur carcinogene, fapt demonstrat prin studii epidemiologice efectuate pe muncitori expuşi pentru perioade îndelungate de timp la anumite substanţe chimice.

Categoria 2A cuprinde substanţe probabil carcinogene; există studii epidemiologice care demonstrează potenţialul carcinogenetic al acestor substanţe dar nu suficiente.

Categoria 2B include substanţe posibil carcinogene; studiile pe animale de laborator au arătat că există o semnificaţie statistică clară între expunerea la aceste substanţe şi apariţia cancerului

Categoria 3 include agenţi neclasificabili ca fiind carcinogeni umani, iar categoria 4 se referă la agenţi care probabil nu sunt carcinogeni umani [9].

Exemple de substanţe sigur carcinogene (categoria 1) [10]:

• aflatoxine
• arsenic
• benzen
• cadmiu
• clorambucil
• ciclofosfamida
• terapia hormonală estrogenică
• dietilstilbestrol
• nichel
• tutun
• tamoxifen

În funcţie de mecanismul de acţiune, substanţele carcinogene sunt împărţite în trei categorii [9]:

• genotoxinele: induc cancerul printr-o mutaţie genetică (agentii inițiatori ai cancerului)
• co-carcinogenii: nu determină direct cancer dar potenţează acţiunea genotoxinelor
• promotorii tumorali: stimulează carcinogeneza după expunerea la genotoxine

Inițiatorii si co-carcinogenii

Radiaţiile şi substanţele chimice carcinogene acţionează prin alterarea ADN-ului şi, deci, prin inducerea de mutaţii genetice. Exemple de agenţi iniţiatori care induc mutaţii genetice sunt radiaţiile ultraviolete, implicate în cancerul de piele, substanţele carcinogene din tutun şi aflatoxinele, micotoxine produse de ciuperci (Aspergillus) care se găsesc în furajele animalelor şi care sunt implicate în cancerul hepatic. Studiile au arătat că substanţele carcinogene care se găsesc în tutun, dimetilnitrozaminele, benzopiren şi compuşii de nichel, reprezintă cauzele majore de cancer la om. Fumatul este de altfel responsabil de 80-90% din cazurile de cancer pulmonar; pe lângă cancerul pulmonar, fumatul mai este implicat şi în cancerul cavităţii bucale, faringe, esofag şi alte tipuri de neoplazii. Studiile au arătat că fumatul reprezintă una din cauzele importante de cancer fiind responsabil de o treime din cazurile de deces datorate cancerului [2].

Promotorii

Alţi carcinogeni determină cancer nu prin inducerea de mutaţii ci prin stimularea proliferării celulare. Aceşti compuşi sunt de fapt promotori care activează creşterea tumorală. Un exemplu bine cunoscut de promotori tumorali este reprezentat de esterii de forbol care stimulează proliferarea celulară prin activarea protein kinazei C. Experimentele pe animalele de laborator au arătat că aceşti compuşi determină apariţia de tumori cutanate şi că deşi tumorigeneza este iniţiată de o mutaţie genetică, tumorile se dezvoltă doar atunci când intervin aceşti esteri de forbol [2].

Alţi agenţi promotori importanţi sunt hormonii, în special estrogenii, care sunt implicaţi în cancerul de endometru. Endometrul, mucoasa de la nivelul uterului, proliferează (fiziologic) ca urmare a acţiunii estrogenilor. Expunerea pe termen lung la terapia hormonală estrogenică (în cazul femeilor în postmenopauza) creşte, aşadar, foarte mult riscul de cancer endometrial. Din fericire, acest risc este scăzut de progesteron, care contrabalansează efectul stimulator al estrogenilor.
Totuşi, expunerea îndelungată la terapia hormonală combinată estrogen-progesteron creşte riscul apariţiei unui alt tip de cancer, cancerul de sân.

În afară de substanţele chimice şi de radiaţii, anumite virusuri pot induce cancer, fapt demonstrat atât de studiile pe animale de laborator cât şi de studiile pe subiecţi umani. Cele mai cunoscute exemple de cancere induse de virusuri sunt cancerul hepatic şi cancerul de col uterin, care împreună reprezintă aproximativ 20% din cazurile de cancer [2].

Sistemul de reparare a ADN-ului

Fiecare celulă din organism are proprietatea de a depista mutaţiile materialului genetic şi de a le repara sau de a declanşa moartea celulară programată. În anumite situaţii, însă, acest lucru nu se întâmplă, ceea ce înseamnă că mutaţiile se acumulează iar celulă are un risc foarte mare de a se transforna într-o celulă tumorală.
De regulă, pentru apariţia unui cancer sunt necesare cel puţin 6 mutaţii; perioada de timp pentru ca o celulă normală să se transforme într-o celulă tumorală malignă este de câţiva ani [3].

Oncogenele

Oncogenele sunt genele care promovează dezvoltarea cancerului. Oncogena ras este una din cele mai cunoscute oncogene fiind prezentă în 20-30% din cancere.

Există mai multe mecanisme prin care oncogenele determină dezvoltarea cancerului. Unul din ele constă în producerea de hormoni, adică de mesageri chimici care stimulează mitoza (diviuziunea celulară). Aceşti mesageri (hormoni) se ataşează la nivelul unui receptor de pe suprafaţa celulei şi declanşează un semnal care este transmis la nivel nuclear. De asemenea, anumite oncogene produc agenţi mitogeni sau sunt implicate în sinteza de proteine şi enzime necesare dezvoltării cancerului.

Exemple de oncogene:

• PDGF: codifică o proteină numită factorul de creştere derivat din plachete (platelet derived growth factor), implicată în cancerul de sân
• MDM2: codifică o proteină care acţionează ca antagonist al genei p53; implicata în cancerele de ţesut moale
• Ki-ras: codifică o proteină implicată în căile de semnalizare celulară ce stimulează apariţia cancerului; implicată în cancerele de plămân, ovar, colon, pancreatic

Proto-oncogenele sunt precursori ai oncogenelor; transformarea unei proto-oncogene în oncogenă survine în urma unei mutaţii genetice. Trebuie spus că aceste proto-oncogene nu pot fi îndepărtate din genom (în ideea de a scădea riscul de cancer) pentru că sunt necesare pentru esenţiale pentru o bună funcţionare a celulei. Ele devin periculoase doar atunci când suferă mutaţii şi se transformă în oncogene.

Genele supresoare tumorale

Genele supresoare tumorale sunt factori de transcripţie care controlează mitoza şi creşterea celulară, ele fiind activate în anumite situaţii cum ar fi mutaţii ale ADN-ului şi de stresul celular. De exemplu, gena p53, despre care se ştie că este implicată în jumătate din cazurile de cancer, este activată în condiţii de hipoxie (lipsa oxigenului) sau alterări produse de radiaţiile ultraviolete. Se ştie că gena p53, care a fost intens studiată, are două funcţii majore: o funcţie nucleară, ca factor de transcripţie, şi o funcţie citoplasmatică, prin care controlează diviziunea celulară şi apoptoza.

Gene supresoare tumorale:

• NF-1: codifică o proteină care inhiba căile de semnalizare ce stimulează apariţia cancerului; implicată în leucemia mieloidă
• BRCA1: codifică o proteină a cărei funcţie nu este foarte bine cunoscută; intervine în cancerul de sân şi de ovar
• RB: codifică proteină pRB, un inhibitor cheie al ciclului celular; intervine în retinoblastom, cancerul de vezică, cancerul osos şi cancerul de sân

Există mutaţii ereditare ale genelor supresoare tumorale asociate cu anumite sindroame cum ar fi:

• sindromul Li Fraumeni: melanom şi cancer pancreatic (mutaţii ale genei p53)
• retinoblastom (mutaţii ale genei Rb)
• cancer de colon polipozic (mutaţii ale genei APC)
• cancer de sân (mutaţii ale genelor BRCA1 şi BRCA2)

Rolul infecţiilor în apariția cancerului

Bacteriile

Studiile au arătat că Helicobacter pylori, bacteria implicată în ulcerul gastroduodenal, este implicata în apariţia limfomului MALŢ (limfomul asociat ţesutului limfoid) [6] [7].

Virusurile

Se estimează că 10-12% din cazurile de cancer au la origine o infecţie virală [5]. Există două mecanisme prin care virusurile determină cancer: unul rapid şi unul lent. În primul caz, particulele virale poartă o genă care codifică o oncogenă (v-onc, adică oncogena virală) şi odată ce oncogena este exprimată, celula infectată viral se transformă într-o celulă tumorală. În cel de-al doilea caz, virusul se înseră în genomul celulei în apropierea unei protoncogene, pe care o activează şi determină astfel proliferare celulară haotică (transformarea malignă) .

Există mai multe virusuri implicate în apariţia cancerului:

• virusul Epstein Barr: carcinomul nazofaringian, limfom Burkitt
• HPV (human papilloma virus) : cancerul de col uterin
• virusurile hepatitice B, C: cancer hepatic

Paraziţii

Nu numai bacteriile şi virusurile, dar şi anumiţi paraziţi pot induce diferite neoplazii:
-Schistosoma: cancerul de vezică urinară
-Clonorchis sinensis şi Opisthorchis viverrini: colangiocarcinom