Cancerul cu origine necunoscută: ce înseamnă când tumora primară nu poate fi găsită

Ce este cancerul cu origine necunoscută

Orice cancer începe într-un anumit organ sau țesut — sân, plămân, colon, prostată — și de acolo celulele maligne se pot răspândi (metastaza) în alte părți ale corpului, cel mai frecvent în plămâni, oase, ficat sau ganglioni limfatici.^[1] În mod normal, medicul găsește mai întâi tumora primară și apoi caută eventualele metastaze. La cancerul cu origine necunoscută (CUP, de la denumirea în engleză cancer of unknown primary), lucrurile se întâmplă invers: se descoperă întâi metastazele, iar locul în care a început boala nu este cunoscut.^[2] Diagnosticul se pune atunci când originea nu poate fi identificată în ciuda unui set complet și standardizat de investigații, iar situația apare la aproximativ 1-3% din toate cancerele.^[3] Tumora „ascunsă" este numită uneori și tumoare primară ocultă.

De ce nu poate fi găsită tumora primară

Faptul că locul de plecare al bolii nu poate fi găsit nu înseamnă o eroare medicală, ci reflectă felul în care se comportă unele tumori. Există câteva explicații pe care oncologii le întâlnesc frecvent:^[4]

• tumora primară este atât de mică sau crește atât de lent încât nu apare pe niciun tip de scanare;
• propriul sistem imunitar a distrus tumora inițială, deși celulele care s-au răspândit deja rămân active;
• tumora a fost îndepărtată printr-o intervenție chirurgicală făcută pentru altă problemă de sănătate, fără ca nimeni să știe la momentul respectiv că era vorba de cancer — de exemplu, un uter cu o tumoare nedescoperită, scos în timpul unei histerectomii pentru o infecție severă.

Diagnosticul de CUP se pune atunci când tipul de celule găsit la biopsie este diferit de cel care ar fi fost de așteptat în locul respectiv.^[4]

Ce simptome pot atrage atenția

Semnele depind în întregime de locul unde s-au format metastazele.^[1] Uneori boala nu dă niciun semn și niciun simptom. Semnele și simptomele pentru care sursele medicale recomandă un consult sunt:^[4]

• un nodul sau o îngroșare într-o parte a corpului;
• durere localizată, persistentă, fără o cauză clară;
• tuse care nu trece sau răgușeală prelungită;
• schimbări ale tranzitului intestinal sau ale urinării — constipație, diaree, urinare frecventă;
• sângerare sau secreție neobișnuită;
• febră fără o cauză cunoscută, transpirații nocturne abundente;
• scădere în greutate fără motiv sau pierderea poftei de mâncare.

Se mai pot adăuga oboseala marcată, resimțită permanent, sau senzația de paloare și lipsă de aer — acestea din urmă pot fi semnul unui număr scăzut de globule roșii (anemie).^[1]

Niciunul dintre aceste semne nu înseamnă automat cancer — pot fi date și de alte boli, mult mai comune. Tocmai de aceea merită arătate medicului de familie, fără amânare, iar el decide dacă sunt necesare investigații sau o trimitere la un specialist.

Cum se pune diagnosticul

Traseul de investigații se construiește pas cu pas, iar rezultatul unui test poate arăta ce alt test are sens să urmeze.^[1] Pașii obișnuiți includ:

Evaluare inițială. Examen clinic complet și istoric medical amănunțit, hemoleucogramă completă, analize biochimice ale sângelui (care măsoară substanțele eliberate în sânge de organe și țesuturi), analiza urinei și un test pentru sânge ascuns în scaun.^[4]

Imagistică. În funcție de simptome, se pot recomanda radiografii, ecografie, tomografie computerizată (CT), rezonanță magnetică (RMN) sau PET-CT, pentru a căuta atât tumora primară, cât și întinderea bolii.^[1]

Endoscopie. O cameră montată pe un tub subțire și flexibil poate examina interiorul unor organe — de exemplu tubul digestiv, plămânii, vezica urinară sau colonul — în căutarea unei leziuni ascunse.^[1]

Biopsie. Este pasul esențial: se recoltează o mostră de țesut, examinată apoi la microscop de medicul anatomopatolog. În funcție de localizare, biopsia poate fi cu ac fin, cu ac gros, incizională (o parte din leziune) sau excizională (întreaga leziune).^[4] Uneori se analizează și lichid acumulat în jurul plămânilor sau în abdomen, sau se face o biopsie de măduvă osoasă, dacă există suspiciunea unei afectări a acesteia.^[1]

Teste de laborator pe țesutul recoltat. Imunohistochimia folosește anticorpi pentru a căuta anumiți markeri în țesut, care ajută la deosebirea unui tip de cancer de altul; analiza citogenetică verifică modificări ale cromozomilor, iar analiza genetică caută în ADN-ul celulelor mutații care pot ajuta la alegerea tratamentului potrivit.^[4] Aceste teste ajută la încadrarea celulelor într-o categorie — cel mai frecvent adenocarcinom — chiar și atunci când organul de plecare rămâne necunoscut.

Testele genetice moderne și tratamentul țintit

În ultimii ani, testarea moleculară a intrat tot mai mult în ghidurile internaționale de diagnostic pentru CUP, alături de examenul clinic, anatomopatologic și imagistic.^[5] Există două direcții principale de cercetare:

Identificarea probabilă a țesutului de origine. Teste bazate pe profilul de expresie genică (analiza tiparului de activitate al genelor din celulele tumorale) încearcă să „ghicească" din ce organ provine tumora, comparând profilul ei cu tipare cunoscute de la alte cancere. Într-o analiză retrospectivă a peste 3.100 de cazuri de CUP dintr-o bază de date americană, testate cu un astfel de test bazat pe 92 de gene, un tip probabil de tumoră a fost identificat la 92,5% dintre ele, cel mai frecvent adenocarcinom (75,4% din cazuri), iar cea mai frecventă origine sugerată a fost cea pancreatico-biliară (24,9%).^[6] Beneficiul clinic real al acestor teste — adică dacă tratarea pacientului ca și cum ar avea cancerul „ghicit" chiar prelungește viața — rămâne însă neclar.^[5]

Căutarea unei mutații tratabile. Indiferent dacă organul de origine este identificat sau nu, tumora poate fi analizată genetic pentru mutații pentru care există deja medicamente țintite — de exemplu în genele KRAS, IDH1/2, BRCA1/2 sau BRAF. În baza de date menționată mai sus, astfel de mutații au fost găsite la 18,8% dintre pacienți, iar pentru aproape un sfert dintre aceștia (24,6%) exista, cel puțin teoretic, un tratament țintit aprobat în Statele Unite sau aflat în studiu clinic pentru tipul de cancer respectiv.^[6] Un studiu clinic internațional recent a arătat că pacienții tratați pe baza profilului molecular al tumorii, obținut prin secvențierea unui panel cuprinzător de gene, au avut o supraviețuire fără progresia bolii mai lungă decât cei tratați doar cu chimioterapie.^[5] Tehnologii mai noi — secvențierea completă a genomului, analiza modificărilor epigenetice ale ADN-ului (metilare), ADN-ul tumoral circulant din sânge și inteligența artificială aplicată pe imaginile de anatomie patologică — sunt cercetate în continuare pentru a crește precizia acestor teste.^[3]

Cum arată tratamentul

Nu există un singur protocol de tratament pentru CUP — fiecare caz este tratat în funcție de ce arată biopsia și testele genetice, nu doar de eticheta „origine necunoscută". În linii mari:

• cunoașterea tipului de celule găsite la biopsie le dă medicilor o idee mai bună despre locul unde ar fi putut începe cancerul și îi ajută să planifice cel mai potrivit tratament;^[1]
• dacă investigațiile reușesc totuși să găsească tumora primară, boala nu mai este considerată cancer cu origine necunoscută, iar tratamentul urmează protocolul acelui tip de cancer;^[4]
• când nu există o pistă clară, tratamentul standard actual rămâne chimioterapia pe bază de platină;^[3]
• dacă biopsia arată o mutație genetică pentru care există un medicament țintit, acesta poate fi folosit indiferent de organul de origine — o abordare numită „agnostică față de țesut";^[3]
• imunoterapia cu inhibitori de checkpoint imunitar (medicamente care ajută sistemul imun propriu să recunoască celulele canceroase) a arătat rezultate încurajatoare, în studii de fază 2, chiar și la pacienți la care boala a revenit după chimioterapie sau nu a răspuns la ea.^[3]

Un subgrup de pacienți cu CUP are o evoluție nefavorabilă, cu o supraviețuire mediană de sub un an atunci când tratamentul se limitează la chimioterapia standard pe bază de platină — tocmai pentru acest subgrup se caută alternative prin terapii ghidate de profilul molecular al tumorii și prin imunoterapie.^[3]

Concluzii

Un diagnostic de cancer cu origine necunoscută este greu de dus, tocmai pentru că lasă fără răspuns o întrebare firească — de unde a pornit boala. Scopul traseului de investigații rămâne concret: să găsească suficiente indicii cât să ghideze un tratament potrivit, chiar dacă organul de plecare rămâne, în cele din urmă, necunoscut. Testele genetice moderne au schimbat această discuție în ultimii ani, oferind unor pacienți acces la tratamente țintite sau la imunoterapie acolo unde altădată singura opțiune era chimioterapia generică. Fiecare decizie de tratament se ia individual, pe baza rezultatelor biopsiei și ale testelor genetice ale fiecărui pacient, discutate cu echipa de oncologie.