Restricția de metionină în terapia cancerului: de la studii preclinice la trialuri clinice

Un studiu publicat în revista Cancer Pathogenesis and Therapy la data de martie 2026 a analizat rolul restricției de metionină ca strategie terapeutică în cancer, sintetizând date din studii preclinice și din primele trialuri clinice. Cercetarea arată că limitarea aportului de metionină poate exploata o vulnerabilitate metabolică specifică multor tumori, crescând sensibilitatea acestora la chimioterapie și radioterapie.

Rezumat

• Restricția de metionină (MR) inhibă proliferarea celulelor tumorale și poate induce oprirea ciclului celular și apoptoza.

• MR afectează mai multe procese biologice esențiale pentru tumori: metilarea ADN, sinteza poliaminelor, echilibrul redox și autofagia.

• În modele animale, MR a dus la reducerea creșterii tumorale și la prelungirea supraviețuirii.

• Studiile clinice timpurii indică faptul că MR este în general sigură și bine tolerată, reducând nivelul plasmatic de metionină cu până la 58%.

• Asocierea MR cu terapii standard (de exemplu 5-fluorouracil sau regimul FOLFOX) poate îmbunătăți răspunsul tumoral.

• Identificarea biomarkerilor metabolici și genetici ar putea permite aplicarea personalizată a acestei strategii terapeutice.

Context

Cancerul rămâne una dintre principalele cauze de mortalitate la nivel global. Conform estimărilor internaționale:

• aproximativ 19,3 milioane de cazuri noi de cancer au fost diagnosticate în 2020;

• aproximativ 10 milioane de decese au fost atribuite cancerului;

• până în 2030 se estimează un număr similar de decese anual.

Terapia oncologică clasică se bazează pe chimioterapie, radioterapie și tratamente țintite, însă eficacitatea acestora este adesea limitată de rezistența tumorală și de efectele adverse asupra țesuturilor sănătoase.

În ultimele decenii a crescut interesul pentru intervenții metabolice care exploatează diferențele dintre metabolismul celulelor normale și al celor tumorale. Un exemplu este dependența multor tumori de metionină, fenomen cunoscut drept efectul Hoffman.

Această dependență rezultă din necesitatea crescută a celulelor tumorale pentru reacțiile de transmetilare, necesare pentru:

• metilarea ADN și a histonelor,

• sinteza poliaminelor,

• reglarea epigenetică și proliferarea celulară.

În mod normal, celulele sănătoase pot resintetiza metionina din homocisteină, însă multe celule tumorale nu pot menține proliferarea atunci când metionina este înlocuită cu acest precursor.

Despre studiul actual

Articolul reprezintă o analiză de tip review, care integrează rezultate din:

• studii in vitro pe linii celulare tumorale;

• studii pe modele animale;

• trialuri clinice timpurii la pacienți oncologici.

Analiza examinează modul în care restricția de metionină influențează:

• metabolismul celulelor tumorale,

• căile epigenetice și redox,

• eficiența terapiilor oncologice standard.

Metabolismul metioninei

Metionina este un aminoacid esențial bogat în sulf, implicat în trei procese majore:

• Ciclul metioninei, în care metionina este convertită în S-adenozilmetionină (SAM) – principal donor de grupări metil pentru:

  • ADN

  • ARN

  • proteine.

• Sinteza poliaminelor, necesare pentru proliferarea celulară.

• Calea transulfurării, care produce cisteină și contribuie la sinteza glutationului, un antioxidant major.

Niveluri ridicate de metionină se găsesc în special în produse de origine animală, precum:

• carne

• ouă

• pește

• produse lactate.

Rolul metioninei în biologia cancerului

Metionina participă la mai multe procese relevante pentru oncogeneză:

1. Sinteza glutationului

Metionina este precursor pentru cisteină, necesară pentru formarea glutationului (GSH).
GSH neutralizează speciile reactive de oxigen (ROS), iar dezechilibrul GSH/GSSG poate activa căi proliferative precum PI3K.

2. Sinteza poliaminelor

SAM participă la producția de spermidină și spermine, molecule esențiale pentru:

• stabilitatea cromatinei

• reglarea canalelor ionice

• proliferarea celulară.

Nivelurile crescute de poliamine sunt frecvent asociate cu creșterea tumorală accelerată.

3. Metilarea ADN

Metilarea ADN apare în principal la nivelul dinucleotidelor CpG, afectând aproximativ 70% dintre bazele citozină.
Hipermetilarea promotorilor genelor supresoare tumorale poate duce la inactivarea acestora, favorizând dezvoltarea cancerului.

Rezultate

Rezultate din studii pe linii celulare

Restricția de metionină a demonstrat multiple efecte antitumorale:

• Inhibarea proliferării în linia celulară de cancer mamar MDA-MB-231-CD63-GFP.

• Reducerea migrației și invaziei tumorale, prin scăderea activității metaloproteinazelor MMP-2 și MMP-9 și creșterea expresiei TIMP-1.

• Inducerea apoptozei în celule de cancer colorectal cu deleția genei p53.

• Blocarea fosforilării FAK și ERK în linii celulare de cancer de prostată.

În cancerul de sân triplu negativ, restricția de metionină a determinat:

• inhibarea creșterii tumorale,

• activarea apoptozei,

• efecte independente de kinazele PERK și GCN2.

Rezultate din studii pe animale

Mai multe modele experimentale au confirmat efectele antitumorale:

• la șobolani Sprague–Dawley cu tumori Walker, restricția de metionină a inhibat creșterea tumorală;

• în modele de cancer colorectal la șobolani F344, MR a redus markerii precoce ai cancerului de colon cu peste 80%;

• la șoareci cu cancer mamar, MR a crescut expresia inhibitorilor ciclului celular, reducând formarea tumorilor;

• în modelul murin de cancer mamar triplu negativ 4T1, dieta săracă în metionină a redus metastazele pulmonare.

În xenogrefe tumorale umane, restricția de metionină a amplificat eficiența 5-fluorouracilului, modificând metabolismul folatului intratumoral.

Rezultate din studii clinice

Primele trialuri clinice sugerează o bună tolerabilitate, dar cu rezultate variabile.

Trialuri clinice timpurii

• Într-un studiu cu 8 pacienți cu tumori solide metastatice, dieta cu restricție de metionină a redus nivelul plasmatic al aminoacidului cu 58% în două săptămâni, cu o pierdere în greutate de aproximativ 0,5 kg pe săptămână.

• Într-un studiu cu 22 pacienți cu melanom metastatic sau gliom recurent, dieta fără metionină combinată cu cystemustină a produs:

  • supraviețuire mediană: 4,6 luni

  • supraviețuire fără progresie: 1,8 luni.

Cancer colorectal metastatic

Într-un studiu pilot:

• dieta fără metionină combinată cu regimul FOLFOX a redus metionina plasmatică cu 58%;

• 3 din 4 pacienți au prezentat răspuns parțial, iar 1 pacient boală stabilă.

Cancer gastric

Administrarea unei formule nutriționale fără metionină împreună cu 5-fluorouracil a produs reducerea semnificativă a tumorilor comparativ cu nutriția standard.

Caz clinic notabil

La o pacientă cu cancer pancreatic metastatic tratată cu:

• chimioterapie FOLFIRINOX,

• dietă cu conținut redus de metionină,

• metioninază orală recombinantă,

după 5 luni s-au observat:

• reducerea dimensiunii tumorii cu 40%,

• regresia metastazelor hepatice,

• scăderea markerului CA19-9 cu 86%.

Biomarkeri și medicină personalizată

Identificarea pacienților care ar putea beneficia de această strategie este o direcție majoră de cercetare.

Biomarkeri propuși includ:

• imagistica MET-PET, care detectează metabolismul metioninei în tumori;

• expresia genelor asociate ciclului metioninei, precum:

  • SDHAF2

  • MRPS34

  • MRPL11

  • COX8A.

De asemenea, metabolismul metioninei influențează expresia PD-L1, sugerând că MR ar putea fi combinată cu imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control imun.

Limitări și provocări

Deși promițătoare, această strategie prezintă și provocări:

• aderarea dificilă la dietă în studii clinice;

• posibile efecte adverse pe termen lung:

  • hiperhomocisteinemie

  • tulburări osoase

  • afectarea creșterii.

În plus, atât deficitul cât și excesul de metionină pot avea efecte metabolice negative, ceea ce îngreunează stabilirea unei doze terapeutice optime.

Concluzii

Restricția de metionină reprezintă o strategie metabolică inovatoare în terapia cancerului, bazată pe dependența multor tumori de acest aminoacid esențial.

Datele disponibile indică faptul că această abordare poate:

• inhiba proliferarea tumorală,

• modifica epigenetica celulelor canceroase,

• crește sensibilitatea la chimioterapie și radioterapie.

Totuși, majoritatea dovezilor provin încă din studii preclinice, iar trialurile clinice sunt de dimensiuni reduse. Sunt necesare studii clinice mari, controlate, pentru a determina eficacitatea reală, siguranța pe termen lung și tipurile de cancer care ar putea beneficia cel mai mult de această intervenție metabolică.