O nouă tehnologie chimică cu rezultate promiţătoare împotriva cancerului

Oamenii de ştiinţă de la Institutul Dana-Farber au pus bazele unei tehnologii chimice care nu numai inactivează proteinele implicate în dezvoltarea celulelor canceroase, aşa cum fac majoritatea agenţilor chimioterapiei ţintite în prezent, ci le distruge definitiv.

Cercetătorii au dezvoltat această strategie cu scopul de a obţine inhibitori pentru proteinele implicate în creşterea tumorală ce nu pot fi folosite ca ţinte ale chimioterapicelor convenţionale sau pentru a surmonta rezistenţa apărută la aceste medicamente. Rezistenţa la chimioterapicele ţintite, un fenomen destul de des întâlnit, apare atunci când tumorile care răspundeau iniţial la o anumită terapie reuşesc să găsească un mod de a ocoli efectele medicamentului şi îşi reiau creşterea celulară.

Conform unuia dintre autorii studiului, medicul James Bradner, oncolog şi chimist la Institutul Dana-Farber, „unul dintre motivele apariţiei rezistenţei este reprezentat de faptul că proteinele implicate în creşterea tumorală au de obicei funcţii multiple la nivel celular, iar chimioterapicele convenţionale inhibă doar unul sau câteva dintre aceste funcţii. Ele le permit astfel proteinelor ţintă să se adapteze la medicament, iar celula găseşte în final rute alternative de semnalizare pentru a asigura creşterea şi dezvoltarea sa”.

Degradarea proteinelor implicate în creşterea tumorală cu ajutorul noii tehnologii implică manipularea sistemului de eliminare a proteinelor cu care este înzestrată în mod natural celula. În general, proteinele uzate sau care nu mai sunt de folos sunt marcate de anumite enzime, supranumite E1, E2, E3, cu o proteină numită ubiquitină şi sunt ulterior preluate de o structură denumită proteazom, unde sunt dezintegrate şi reciclate.

Pentru a putea utiliza acest sistem celular de reciclare şi în cazul proteinelor tumorale, echipa lui Bradner a conceput un fel de adaptor chimic ataşat la o moleculă de medicament care are ca ţintă proteina ce trebuie distrusă. Adaptorul acţionează asemenea unui cablu de remorcare, permiţând aducerea proteazomului direct la proteina care trebuie degradată şi distrugerea acesteia.

Tehnologia creată, denumită de echipă „degrominide”, a fost testată iniţial în laborator pe celule cu leucemie. Ei au început cu utilizarea medicamentului JQ1, care inhibă BRD4, o proteină care orchestrează expresia genelor de creştere tumorală. La acesta au adăugat ca adaptor chimic ftalimida, un derivat chimic al talidomidei, care se leagă strâns de una din enzimele ce marchează proteinele uzate cu ubiquitină. Când complexul astfel obţinut, supranumit dBET1, a fost testat pe celule leucemice, proteina BRD4 din interiorul celulelor a fost degradată în mai puţin de o oră, cu o precizie şi o selectivitate nemaiîntâlnite până acum la terapiile oncologice.

Conform cercetătorilor, rapiditatea cu care se desfăşoară acest proces sugerează că astfel de complexe ar putea preveni sau îngreuna dezvoltarea rezistenţei la chimioterapicele ţintite uzuale.

Într-o etapă următoare, dBET1 a fost testat pe şoareci de laborator purtători ai unei forme agresive şi extinse de leucemie umană. Rezultatele obţinute au fost la fel de promiţătoare, proteina BRD4 fiind rapid degradată. Complexul a dovedit astfel un puternic efect anti-leucemic, cu puţine efecte adverse observabile.

Însă nu numai molecula JQ1 poate fi utilizată ca vector pentru adaptor şi distrugerea definitivă a proteinelor tumorale. În căutarea unor alternative viabile, echipa a creat un set de molecule care dochează proteazomul pe un compus numit SLF, care are ca ţintă proteina FKBP12. Şi în acest caz, atunci când celulele canceroase au fost tratate cu complexul obţinut, majoritatea proteinelor FKBP12 din celulă au fost degradate în câteva ore.

Încurajaţi de aceste rezultate, cercetătorii de la Institutul Dana-Farber lucrează la crearea unui derivat de dBET1 care să poată fi utilizat ca medicament la oameni. De asemenea, ei plănuiesc să utilizeze această tehnologie pentru obţinerea unor tratamente mai eficace pentru alte tipuri de cancer sau boli genetice.

Sursa: Medical Xpress