Noi molecule capabile să blocheze interacțiunea RAS–PI3K: o strategie promițătoare împotriva cancerelor dependente de RAS

O echipă de cercetători de la Francis Crick Institute și Vividion Therapeutics a identificat o nouă clasă de compuși chimici care blochează selectiv interacțiunea dintre proteina RAS – unul dintre cei mai importanți factori genetici implicați în cancer – și enzima PI3K, o componentă esențială a căii de semnalizare pentru creșterea tumorală. Rezultatele, publicate în revista Science, deschid drumul către o nouă generație de terapii antitumorale capabile să inhibe creșterea cancerului fără a afecta funcțiile celulelor sănătoase.
Genele RAS (HRAS, KRAS, NRAS) sunt mutate în aproximativ 20% dintre toate cancerele umane, fiind responsabile de activarea necontrolată a proliferării celulare. Mutațiile determină blocarea proteinei RAS într-o stare activă, ceea ce menține celula într-un ciclu permanent de creștere și diviziune. În mod normal, RAS acționează ca un „releu molecular” care transmite semnale de creștere de la membrana celulară către interiorul celulei, activând o serie de enzime, printre care PI3K și MAPK.

Încercările anterioare de a inhiba complet RAS sau enzimele pe care le controlează au fost în mare parte eșuate din cauza efectelor adverse semnificative. De exemplu, PI3K participă și la semnalizarea insulinei și la reglarea glicemiei, astfel încât blocarea ei totală determină hiperglicemie și alte tulburări metabolice. Prin urmare, strategia optimă nu este oprirea completă a enzimei, ci blocarea selectivă a interacțiunii sale cu RAS.

Despre studiu

Prin combinarea screeningului chimic de mare precizie cu teste biologice funcționale, echipele de la Crick și Vividion au descoperit o serie de molecule mici care se leagă ireversibil de o regiune specifică a proteinei PI3Kα, în apropierea locului unde aceasta interacționează cu RAS. Blocarea acestei regiuni împiedică activarea PI3K de către RAS, dar lasă enzima liberă să participe la alte procese fiziologice, cum ar fi răspunsul la insulină.

Analizele structurale au arătat că aceste molecule formează o legătură covalentă cu cisteina 242 din domeniul de legare al RAS (RBD) al subunității p110α a PI3K. Această modificare împiedică interacțiunea RAS–PI3Kα fără a afecta activitatea lipid kinazică esențială pentru homeostazia glucozei.

Rezultate preclinice

Testele realizate în modele murine de cancer pulmonar cu mutații RAS au arătat că tratamentul cu unul dintre acești compuși a stopat creșterea tumorilor fără a induce hiperglicemie sau alte efecte metabolice. În plus, combinația cu inhibitori ai altor enzime din calea RAS/MAPK a produs un efect sinergic și de durată asupra regresiei tumorale.

Interesant, cercetătorii au observat că medicamentul a fost eficient și în tumorile cu mutații HER2, o genă supraexprimată frecvent în cancerul de sân. Deoarece proteina HER2 interacționează și ea cu PI3K, efectul antitumoral observat a fost independent de RAS, ceea ce sugerează un potențial terapeutic extins pentru multiple tipuri de cancer dependente de semnalizarea PI3K.

Studii combinate și efecte secundare

În modelele experimentale, combinația compusului anti-RAS–PI3K cu inhibitori MAPK a determinat o supresie tumorală mai puternică decât utilizarea oricărui agent separat. De asemenea, nu au fost observate efecte adverse sistemice asupra glicemiei, greutății sau metabolismului lipidic, confirmând specificitatea moleculară a inhibitorilor pentru complexul RAS–PI3Kα.

Semnificația descoperirii

Acest studiu reprezintă un progres major în oncologia moleculară, demonstrând că interacțiunile proteice pot fi țintite selectiv prin design chimic de înaltă precizie. În loc să se blocheze enzima PI3K în totalitate, abordarea vizează doar legătura ei cu RAS – o strategie care menține funcțiile fiziologice esențiale intacte, reducând riscul de toxicitate.

Julian Downward, coordonatorul laboratorului de biologie oncogenă de la Francis Crick Institute, a subliniat că această abordare „rezolvă o problemă care a blocat dezvoltarea terapiilor anti-RAS timp de decenii”, iar Matt Patricelli, directorul științific al Vividion Therapeutics, a evidențiat faptul că „moleculele proiectate pentru a opri interacțiunea RAS–PI3K fără a afecta celulele sănătoase oferă o cale complet nouă de a trata cancerul”.

Etapa clinică și perspective

Pe baza acestor rezultate preclinice solide, inhibitorii descoperiți au intrat în primul studiu clinic de fază I la om, destinat evaluării siguranței și efectelor secundare la pacienții cu mutații RAS sau HER2. Trialul va evalua, de asemenea, eficacitatea tratamentului în monoterapie și în combinație cu alți inhibitori ai căii RAS.

Dacă se confirmă rezultatele din modelele animale, aceste medicamente ar putea deveni o platformă terapeutică universală pentru cancerele dependente de semnalizarea RAS–PI3K, incluzând cancerul pulmonar, colorectal, pancreatic și mamar.

Concluzii

Prin separarea funcțiilor patologice de cele fiziologice ale PI3K, cercetătorii au demonstrat că este posibilă inhibarea precisă a creșterii tumorale fără a compromite metabolismul normal. Această strategie chimică inovatoare are potențialul de a redefini modul în care sunt concepute terapiile oncologice, oferind pacienților tratamente mai sigure și mai eficiente.