Nanoparticule de hidroxiapatită direcționate tumoral pentru imagistică NIR-II și terapie fototermală a cancerului

Un studiu realizat la New York University Abu Dhabi și publicat în Cell Reports Physical Science la data de 21 ianuarie 2026 a analizat dezvoltarea și evaluarea unui sistem nanoteranostic direcționat tumoral, bazat pe nanoparticule de hidroxiapatită încărcate cu un colorant fototermal activabil în domeniul infraroșu apropiat II (NIR-II), demonstrând că această abordare permite imagistică tumorală duală și terapie fototermală eficientă, cu toxicitate sistemică minimă.

Rezumat

• A fost dezvoltat un sistem nanoteranostic format din nanoparticule de hidroxiapatită acoperite lipidic și funcționalizate cu peptida ATRAM, sensibilă la aciditatea microambientului tumoral.

• Nanoparticulele încorporează colorantul IR1061, activ în fereastra NIR-II, cu eficiență fototermală ridicată.

• Sistemul permite imagistică fluorescentă și termică în timp real și terapie fototermală localizată, declanșată de iradiere laser NIR-II.

• Internalizarea celulară este specifică mediului tumoral acid și are loc prin translocare directă și endocitoză mediată de clatrină.

• În modele murine de cancer pancreatic, tratamentul a dus la regresia completă a tumorilor și la prelungirea semnificativă a supraviețuirii, fără efecte adverse sistemice detectabile.

Context

Terapia fototermală (PTT – photothermal therapy) reprezintă o alternativă minim invazivă la tratamentele oncologice convenționale, bazată pe conversia energiei luminoase în căldură, cu inducerea hipertermiei locale și distrugerea țesutului tumoral. Agenții fototermali activați în domeniul NIR-II (950–1.350 nm) sunt de interes particular datorită penetrării tisulare superioare, autofluorescenței reduse și fototoxicității mai mici comparativ cu lumina vizibilă sau NIR-I.

Aplicabilitatea clinică a acestor agenți este însă limitată de solubilitatea scăzută, stabilitatea redusă în circulație, clearance-ul rapid și lipsa specificității tumorale. Strategiile bazate exclusiv pe efectul de permeabilitate și retenție crescută (EPR – enhanced permeability and retention) duc, în medie, la acumularea sub 1% din nanoparticule la nivel tumoral. În plus, adsorbția proteinelor serice (formarea protein corona) și captarea de către sistemul fagocitar mononuclear reduc semnificativ eficiența direcționării.

Despre studiul actual

Design și platformă nanoteranostică

Cercetătorii au dezvoltat un sistem bazat pe nanoparticule sferice de hidroxiapatită (HAP), material biocompatibil și biodegradabil, cu porozitate controlabilă. În porii acestora a fost încapsulat colorantul fototermal IR1061, obținându-se nanoparticule HAPNIR.

Pentru a crește stabilitatea coloidală și a preveni adsorbția proteinelor serice, nanoparticulele au fost acoperite cu un bistrat lipidic DPPC/colesterol/DSPE-PEG, rezultând LHAPNIR. Ulterior, suprafața a fost funcționalizată cu peptida ATRAM (acidity-triggered rational membrane peptide), obținându-se ALHAPNIR, varianta direcționată tumoral.

Caracteristici fizico-chimice

• Diametru hidrodinamic:

  • HAPN: ~78 nm

  • LHAPN: ~89 nm

  • ALHAPN: ~90 nm

• Potențial zeta:

  • pH 7,4: aproximativ −13 mV

  • pH 6,5: devine pozitiv, favorizând interacțiunea cu membranele celulare tumorale

• Suprafață specifică: ~23 m²/g

• Diametru mediu al porilor: ~1 nm

• Capacitate de încărcare IR1061: ~15% din masa nanoparticulelor

Nanoparticulele acoperite lipidic au rămas stabile peste 30 de zile în mediu cu ser fetal bovin, spre deosebire de cele neacoperite.

Proprietăți fototermale

La iradiere cu laser 980 nm (NIR-II):

• Creștere de temperatură până la 55–56°C la 150 µg/mL și 1,5 W/cm² în 5 minute.

• La puteri reduse (0,4 W/cm²), temperatura a atins ~42°C, suficientă pentru stres termic tumoral.

• Eficiența de conversie fototermală: 48,9%, comparabilă sau superioară altor sisteme similare.

• Stabilitate excelentă la cicluri repetate de încălzire/răcire.

Rezultate

Internalizare celulară și specificitate tumorală

Studiile pe celule de cancer pancreatic MIA PaCa-2 au arătat:

• La pH 6,5, internalizarea nanoparticulelor funcționalizate cu ATRAM a fost de ~9 ori mai mare comparativ cu pH 7,4.

• Nanoparticulele fără ATRAM au prezentat internalizare minimă, indiferent de pH.

• Mecanismele implicate:

  • Translocare directă prin membrană

  • Endocitoză mediată de clatrină, urmată de eliberare citosolică facilitată de acidifierea endozomilor.

Citotoxicitate și mecanism de moarte celulară

• Fără iradiere laser, nanoparticulele nu au indus citotoxicitate semnificativă.

• La pH 6,5 + iradiere NIR-II, viabilitatea celulară a scăzut progresiv, dependent de concentrația IR1061 și de densitatea de putere a laserului.

• Analizele cu anexină V/iodură de propidiu au arătat că moartea celulară este predominant apoptotică, mediată de hipertermie.

Interacțiunea cu sistemul imun

În macrofage diferențiate THP-1:

• Nanoparticulele fără acoperire lipidică au indus citotoxicitate și secreție crescută de TNF-α și interleukina 1 beta.

• ALHAPNIR nu au indus toxicitate sau răspuns inflamator semnificativ, confirmând rolul protector al stratului PEG-lipidic.

Biodistribuție și eliminare

• Acumulare tumorală maximă la ~4 ore post-injectare intravenoasă.

• Persistență tumorală până la 72 de ore, cu acumulare minimă în organele vitale.

• Aproximativ 95% din IR1061 a fost eliminat urinar în 72 de ore.

• Produșii de degradare ai hidroxiapatitei (calciu și fosfați) sunt integrați în metabolismul fiziologic.

Eficacitate in vivo

În modele murine cu tumori MIA PaCa-2:

• Tratamentul cu ALHAPNIR + laser NIR-II a dus la regresia completă a tumorilor.

• Supraviețuirea a fost semnificativ prelungită comparativ cu toate celelalte grupuri.

• Nu au fost observate modificări ale greutății corporale, markerilor biochimici hepatici sau renali, ori leziuni histologice ale organelor.

Concluzii

Acest studiu demonstrează că nanoparticulele de hidroxiapatită funcționalizate cu ATRAM și încărcate cu IR1061 reprezintă un sistem nanoteranostic integrat, capabil să combine imagistica tumorală avansată în domeniul NIR-II cu terapia fototermală direcționată, eficientă și sigură. Specificitatea pH-dependentă, stabilitatea în circulație, internalizarea citosolică eficientă și eliminarea rapidă post-tratament susțin potențialul real de translație clinică al acestei platforme.