Linavonkibart în combinație cu pembrolizumab la pacienți cu tumori solide avansate rezistente la imunoterapie: rezultate din studiul de fază 1 DRAGON

Un studiu realizat în cadrul mai multor centre oncologice din Statele Unite și Coreea de Sud și publicat în Nature Medicine la data de 13 ianuarie 2026 a evaluat eficacitatea și siguranța linavonkibart, un anticorp monoclonal inovator anti-TGFβ1, administrat singur sau în combinație cu pembrolizumab, la pacienți cu tumori solide avansate rezistente la terapia cu inhibitori ai punctelor de control imun. Cercetarea arată că inhibarea selectivă a TGFβ1 poate reactiva răspunsul imun antitumoral la pacienți cu rezistență documentată la anti-PD-1.

Context

Imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control imun, în special anti-PD-1 și anti-PD-L1, a schimbat fundamental prognosticul mai multor tipuri de cancer. Totuși, doar aproximativ 20–30% dintre pacienți obțin un răspuns durabil, iar majoritatea dezvoltă în timp rezistență primară sau secundară. Un mecanism central al acestei rezistențe este activarea căii transforming growth factor beta (TGFβ), care induce un microambient tumoral imunodepresiv, caracterizat prin excluderea limfocitelor T citotoxice, expansiunea limfocitelor T reglatoare și acumularea celulelor mieloide supresoare.

Blocarea nespecifică a tuturor izoformelor TGFβ s-a dovedit limitată de toxicități cardiovasculare și hemoragice. Datele transcriptomice și preclinice indică însă TGFβ1 drept izoforma dominant implicată în rezistența la imunoterapie, deschizând posibilitatea unei inhibări selective, cu un raport beneficiu–risc mai favorabil.

Despre studiul actual

Design și obiective

Studiul DRAGON a fost un studiu de fază 1, deschis, desfășurat în 22 de centre, structurat în trei părți:

• Partea A1: escaladare de doză cu linavonkibart în monoterapie.

• Partea A2: escaladare de doză cu linavonkibart în combinație cu terapie anti-PD-1.

• Partea B: cohorte de expansiune cu linavonkibart + pembrolizumab, în funcție de tipul tumoral.

Obiectivul primar a fost evaluarea siguranței și tolerabilității. Obiectivele secundare au inclus farmacocinetica, dezvoltarea de anticorpi anti-linavonkibart și activitatea antitumorală.

Participanți

• 112 pacienți cu tumori solide local avansate sau metastatice.

• Vârsta mediană: 65 ani (interval 32–81).

• Majoritatea pacienților aveau ≥3 linii anterioare de tratament oncologic.

• Toți pacienții din partea B prezentau progresie sub terapie anti-PD-1.

• Tipuri tumorale principale: ccRCC, melanom, carcinom scuamos de cap și gât, cancer urotelial, cancer pulmonar non-microcelular.

Intervenție

• Linavonkibart administrat intravenos, până la 3.000 mg la 3 săptămâni sau 2.000 mg la 2 săptămâni în faza de escaladare.

• Doza recomandată pentru expansiune: 1.500 mg la 3 săptămâni, în combinație cu pembrolizumab 200 mg la 3 săptămâni.

Rezultate

Siguranță

• Nu au fost observate toxicități limitante de doză.

• Nu s-a înregistrat sindrom de eliberare de citokine.

• Profilul de reacții adverse a fost similar cu cel al pembrolizumabului în monoterapie.

• Cele mai frecvente reacții adverse legate de tratament:

  • Erupții cutanate: 33,3%

  • Prurit: 28,2%

  • Oboseală: 21,8%

  • Diaree: 16,7%

• Evenimente adverse de grad ≥3: 32,1%, cu doar 3 evenimente de grad 4 și fără evenimente de grad 5.

Eficacitate clinică (partea B)

Rata de răspuns obiectiv confirmată:

• Carcinom renal cu celule clare (ccRCC): 20,0% (6/30), inclusiv un răspuns complet.

• Melanom: 18,2% (2/11).

• Carcinom scuamos de cap și gât: 9,1% (1/11).

• Cancer urotelial: 9,1% (1/11).

Durata mediană a răspunsului:

• ccRCC: 10,6 luni (până la 28,3 luni).

• Melanom: 5,6 luni.

Durata mediană a tratamentului cu combinația linavonkibart + pembrolizumab a fost 13,8 luni, comparativ cu 4,7 luni pentru ultima terapie anti-PD-1 anterioară.

Biomarkeri și mecanism de acțiune

• Creșterea infiltrării tumorale cu limfocite T CD8+ după tratament.

• Creșterea proporției de CD8+ activi (granzyme B pozitivi) la pacienții respondenți.

• Scăderea raportului limfocite T reglatoare / CD8+ activi la pacienții cu răspuns.

• Reducerea celulelor mieloide supresoare granulocitare circulante.

În ccRCC, pacienții cu:

• infiltrare crescută CD8+,

• niveluri ridicate de limfocite T reglatoare,

• expresie tumorală crescută a TGFβ1,

au prezentat rate de răspuns de până la 57% și o supraviețuire fără progresie la un an de până la 57,1%.

Concluzii

Studiul DRAGON oferă primele dovezi clinice solide că inhibarea selectivă a TGFβ1 cu linavonkibart poate depăși rezistența la imunoterapia anti-PD-1, fără toxicitățile severe asociate blocării nespecifice a căii TGFβ. Combinația cu pembrolizumab a demonstrat un profil de siguranță favorabil și semnale clare de eficacitate, în special în carcinomul renal cu celule clare. Rezultatele susțin continuarea dezvoltării clinice în studii de fază 2 și rafinarea strategiilor de selecție a pacienților pe baza biomarkerilor tumorali.