Limfomul cutanat

Autor: Niță Ilinca , publicat la 02-07-2014

Limfomul cutanat

Limfomul cutanat este un tip de cancer malign al pielii, în care celulele de origine sunt limfocitele. Sunt tumori rare (circa 3 cazuri noi la 1.000.000 de persoane, în fiecare an), cu numeroase forme clinice și celulare. De cele mai multe ori, sunt leziuni cu evoluție lentă, confundate cu alte afecțiuni ale pielii și tratate abia la ani după debut.


Limfoamele apar în urma degenerării maligne a limfocitelor, celule cu rol esențial în imunitate. Acestea sunt localizate preponderent în organele limfoide principale, care le produc (timus, măduvă osoasă), dar se întâlnesc și în alte țesuturi precum noduli limfatici, splină, amigdale, sânge și în piele. Atunci când cancerul se dezvoltă de la limfocitele localizate în piele (nu metastazează aici de la alt organ), poartă denumirea de limfom cutanat. Cele două tipuri principale de limfocite (B și T) au rol diferit în imunitate. De la aceste celule pot porni numeroase tipuri de cancer, cu aspecte clinice, comportament, prognostic și tratament diferite. Majoritatea limfoamelor cutanate sunt cu celule T, mai ales pe seama unei afecțiuni numite mycosis fungoides. Limfoamele cu limfocite B alcătuiesc mai puțin de 1/3 din limfoamele cutanate.


Datorită extremei lor variabilități histologice, limfoamele cutanate au multiple modalități de manifestare. Cel mai frecvent, pe piele apar una sau mai multe pete sau plăci, rugoase, uscate, cu celule descuamate la suprafață, cu creștere lentă. Aspectul poate fi foarte asemănător cu cele din eczemă sau psoriasis. Totuși, aspectul limfomului cutanat poate fi uneori și cel de leziune reliefată, nodulară, cu pierderi de substanță (leziuni umede), care se poate suprainfecta și nu se vindecă spontan. Există și puține tipuri tumorale în care leziunile pot deveni extinse, agresive, pot afecta nodulii limfatici și alte organe, iar șansa de vindecare este mică.


Diagnosticul de certitudine al limfomului cutanat implică biopsierea leziunii (îndepărtarea unui fragment de piele) și analizarea celulelor la microscop, din punct de vedere structural, biochimic și imunologic.


Tratamentul limfomului cutanat depinde de tipul de cancer și nu este întotdeauna indicat. Uneori, atitudinea de „supraveghere vigilentă” este cea mai bună opțiune. Atunci când este recomandat, tratamentul poate include o componentă topică, locală (creme cu steroizi, chimioterapice, lumină UV, radioterapie) și/ sau una sistemică (chimioterapie, imunoterapie).


Prognosticul depinde de tipul tumorii și momentul diagnosticului și al tratamentului – de exemplu, mycosis fungoides diagnosticată precoce nu modifică supraviețuirea la 10 ani, pe când cea descoperită în stadiul IV oferă o supraviețuire de doar 20% după 10 ani. [1, 2, 3]


Cauze și factori de risc

Limfomul apare atunci când celule imune numite limfocite degenerează malign, după ce acumulează numeroase mutații în codul genetic. Acestea le permit să se multiplice excesiv și să supraviețuiască mai mult decât celulele normale, perpetuând defectele genetice la cât mai multe generații celulare. Există două tipuri principale de limfoame, grupate după aspectul celular:

  • Limfom Hodgkin, care are drept marker celulele Reed-Sternberg și care poate avea și determinări cutanate, printre alte localizări
  • Limfomul non-Hodgkin, care include toate celelalte afecțiuni maligne primare alte sistemului limfatic, inclusiv cele cutanate

 

Termenul „limfom cutanat” denumește o degenerare malignă a limfocitelor din piele. Atunci când limfomul pornește de altundeva în organism și se răspândește la piele mai târziu, nu este considerat un limfom cutanat.


Nu se cunosc cauzele pentru apariția mutațiilor intracelulare în acest tip de cancer, dar au fost definiți câțiva factori care cresc riscul unui limfom cutanat:

  • Scăderea imunității – persoanele cu deficiențe imunitare (SIDA, persoane transplantate, cu tratament cronic imunosupresor) dezvoltă mai frecvent un limfom cutanat
  • Infecții – pe lângă infecția HIV, în anumite regiuni ale lumii, infecția cu bacterii din genul Borrelia poate crește riscul de a dezvolta acest tip de tumoră. În plus, limfomul cutanat cu celule B apare mai des în prezența infecției cu virusurile Epstein-Barr, virusul hepatitei C și herpesvirusul uman de tip 8.
  • Factori constituționali – per total, limfoamele cutanate apar mai frecvent la persoanele de sex masculin, după decada a 5-a de viață. În plus, rasa neagră pare a fi mai afectată decât celelalte. [1]



Clasificarea limfoamelor cutanate

Există două tipuri principale de limfocite, cu roluri diferite în imunitate:

  • Limfocitele B – asigură imunitatea umorală, prin producția de anticorpi împotriva microorganismelor patogene
  • Limfocitele T – implicate în imunitatea tisulară, prin recunoașterea specifică a unor agresori (celule „cu memorie”), fabricarea unor compuși numiți citokine, cu rol în chemarea altor celule inflamatorii la locul infecției; aceste limfocite au roluri complexe, inclusiv stimulatoare sau inhibitoare asupra altor celule imune

 

De la aceste două tipuri de celule se dezvoltă cele două clasei mari de limfoame cutanate. În continuare, acestea pot fi clasificate ținând cont de aspectul microscopic și markerii exprimați de către celulele maligne. Clasificarea utilizată la nivel mondial este realizată de Organizația Mondială a Sănătății și Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament al Cancerului (abreviat, în limba engleză, WHO-EORTC).


Limfoame cutanate cu limfocite T

 

  • Mycosis fungoides – alcătuiește circa 50% din totalul limfoamelor cutanate. Celulele implicate au posibilitatea de a părăsi pielea, prin vasele limfatice, făcând din acest sindrom unul sistemic.
  • Sindromul Sézary – asemănător cu sindromul mycosis fungoides, dar definit de prezența celulelor specifice Sézary, afectarea unei porțiuni extinse de piele și evoluția rapidă.
  • Limfom primar cutanat, cu celule mari, anaplastice
  • Papuloză limfomatoidă
  • Limfom cu limfocite T de tip paniculită subcutanată
  • Limfom cutanat primar, cu limfocite T, de tip nespecificat – grup care conține mai multe tipuri de limfoame cu celule T care nu îndeplinesc criteriile pentru celelalte categorii.


Limfoame cutanate cu limfocite B

  • Limfoame cutanate primare, cu limfocite B, ale zonei folicular-centrale – cel mai frecvent tip de limfom cutanat cu celule B
  • Limfoame cutanate primare, cu limfocitee B, ale zonei marginale – legate de infecția cu Borrelia; cu evoluție lentă.
  • Limfoame cutanate primare, difuze, cu limfocite B de dimensiuni mari (specific membrelor inferioare)
  • Limfoame cutanate primare, difuze, cu limfocite B de dimensiuni mari (de alte tipuri) [1]



Semne și simptome

Majoritatea limfoamelor cutanate au manifestări nespecifice, principalul semn fiind apariția uneia sau mai multor leziuni pe piele, care pot fi:

  • Macule (pete) – modificări de culoare (eritematoase – roșii, violacee)
  • Plăci - zone cu modificare a reliefului pielii, uneori și texturii sau a culorii (lucioase, netede sau rugoase)
  • Papule – proeminențe circumscrise, cu diametrul mic
  • Noduli sau tumorete
  • Eroziuni sau ulcerații (pierderi de substanță superficiale, respectiv profunde, care determină leziuni „umede”)
  • Zone de descuamație

Uneori este prezentă o singură leziune, alteori pot fi prezente mai multe tipuri de leziuni pe o anumită zonă, ori sunt afectate mai multe regiuni cutanate.

 

Leziunile pot fi asimptomatice sau pot fi însoțite de:

  • Durere
  • Usturime
  • Mâncărimi


Unele limfoame pot avea manifestări caracteristice, deși nu este obligatoriu:

  • Plăci eritematoase confluente, intens pruriginoase; limfadenopatie – mycosis fungoides
  • Eritrodermie, care este o dermatită exfoliativă (inflamație și descuamație generalizată, numită și „sindromul omului roșu”) – sindromul Sézary
  • Papule cu distribuție aleatorie, apariție și vindecare spontană – papulomatoză limfomatoidă


Rareori, limfoamele cutanate pot fi însoțite de simptome sistemice:

  • Febră
  • Pierdere în greutate
  • Anorexie
  • Astenie [1, 3, 4]



Diagnostic


Clinic

Datorită marii variabilități al aspectului și evoluției leziunilor, diagnosticul clinic de limfom cutanat este deseori imposibil. Anumite limfoame cutanate pot avea o evoluție caracteristică. Per total, limfoamele cu celule T evoluează lent, de-a lungul a mai mulți ani, fiind uneori precedate de leziuni pre-maligne, stadiu în care nu se poate realiza un diagnostic cert.


Mycosis fungoides, care este principala formă de limfom cutanat, este deseori precedată de o dermatită nespecifică, nedureroasă, frecvent cu aspect de para-psoriasis, cu plăci de dimensiuni mari. Acestea pot progresa mai mulți ani până să atingă stadiile clasice ale mycosis fungoides, de pete, plăci și tumori. Tipic, plăcile sunt intens pruriginoase, și pot progresa înspre tumori, predispuse la ulcerații. Poate fi prezentă limfadenopatia. Evoluția mycosis fungoides poate fi și subită, în orice stadiu putând apărea multiple plăci și/ sau tumori, depigmentări și ulcerații.


Sindromul Sézary este diagnosticat pe baza prezenței eritrodermiei (plăci eritematoase confluente, pruriginoase, difuze, prezente pe aproape toată suprafața pielii), împreună cu leucemia cu celule tipice (diagnostic de laborator).


Limfomul cutanat primar cu celule mari, anaplastice se prezintă sub formă de multiple tumorete cutanate, de dimensiuni variabile. Afectează mai frecvent bărbații, după decada a 5-a de viață, dar poate fi prezentă și la copii. Nu diseminează în afara pielii și leziunile evoluează lent.


Papuloza limfomatoidă este situată la spectrul benign al tumorilor cutanate, cu evoluție lentă, fără diseminare în afara pielii. Debutează cu mai multe papule, care pot ulcera central și se vindecă spontan într-o perioadă lungă (luni-ani). Este mai frecventă în jurul vârstei de 45 de ani.


Limfomul cu celule T de tip paniculită subcutanată este foarte rar și se manifestă prin apariția de noduli subcutanați, cu evoluție lentă, în special la nivelul membrelor inferioare.


Spre diferență de limfoamele cutanate cu limfocite T, cele cu limfocite B tind să evolueze mai rapid, în cursul a câteva săptămâni, fără a fi precedate de alte leziuni cutanate.


Limfomul cutanat primar cu celule B al zonei marginale alcătuiește circa 10% dintre limfoamele cutanate. Se prezintă ca una sau mai multe papule, plăci eritematoase sau noduli, nedureroase, afectând în special trunchiul și membrele.

 

Limfomul cu celule B al zonei folicular-centrale are un aspect similar, dar apare mai frecvent la nivelul capului și al gâtului. Totuși, aceste forme de manifestare nu sunt obligatorii și specifice.


Limfomul primar cutanat difuz, cu celule B mari, apare cel mai frecvent la nivelul membrelor inferioare, sub formă de noduli de dimensiuni mari. Evoluează rapid, cu diseminare la ganglionii limfatici și alte organe. [3, 4, 5]


Paraclinic

Biopsie cutanată

Pentru a realiza diagnosticul de certitudine al limfomului cutanat, este necesară analizarea amănunțită a celulelor din leziunea cutanată, prin varii metode. Acestea sunt obținute prin biopsierea leziunii suspecte, cu aplicarea tehnicii potrivite situației clinice:

  • Biopsie prin grataj – în cazul leziunilor superficiale, pot fi utile segmentele obținute prin răzuire, lungi, de circa 1 cm. Este o tehnică utilă pentru diagnosticul inițial al mycosis fungoides, atunci când nu pot fi practicate alte tipuri de biopsii.
  • Biopsie incizională – extirparea unei porțiuni mici dintr-o leziune de dimensiune mai mare, care cuprinde și țesut subcutanat.
  • Biopsie excizională – eliminarea chirurgicală completă a leziunii în limite de siguranță, în scop curativ, pe baza suspiciunii clinice și confirmarea ulterioară a diagnosticului.


Fragmentele de țesut cutanat recoltate sunt apoi supuse la varii procedee (secționare, fixare prin înghețare, formalină, parafină, colorare, etc.) și folosite pentru mai multe teste.


Microscopie optică
Analiza microscopică a țesutului fixat și colorat poate distinge între leziunile maligne și cele benige, cât și originea limfoidă a celulelor tumorale. Distincția între cele două tipuri mari de limfoame cutanate se realizează pe baza modului de organizare al celulelor maligne:

  • În limfoamele cu limfocite B, celulele tind să se organizeze în forme sferice, aglomerate, non-epidermotrofice
  • În limfoamele cu limfocite T, celulele se aranjează discoid, orientate orizontal și epidermotrofic


Aspectul histologic în mycosis fungoides este nespecific, inflamator, în stadiile inițiale, dar poate fi mai revelator pe măsură ce leziunile avansează. Descoperirile caracteristice includ:

  • Infiltrat limfocitar „în bandă” în partea superioară a dermului
  • Epidermotropism
  • Limfocite cu nuclei hipercromatici, cu aspect cerebriform
  • Microabcese Pautrier – conglomerate de celule mononucleate cu aspect atipic, înconjurate de un halo clar


Sindromul Sézary are un aspect histologic foarte similar; epidermotropismul poate fi absent, iar infiltratele au aspect mai puțin variat ca în mycosis fungoides.

 

Leziunile din limfoamele cutanate cu celule B pot prezenta aspecte caracteristice pentru încadrarea într-un subtip.


Imunohistochimie
Studiile de imunohistochimie evidențiază prezența markerilor specifici anumitor subtipuri de limfocite. Aceștia sunt proteine exprimate de către limfocit în mod normal, care suferă anumite modificări atunci când celulele degenerează malign. Prezența în număr mare a unui anumit tip de marker imunohistochimic arată originea monoclonală a acestor celule (derivate dintr-o „celulă-mamă” cu aceeași markeri). Moleculele analizate pot fi:

  • Limfom cu celule T: CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD30, CD45RO, CD56
  • Limfom cu celule B: CD5, CD10, CD19, CD20, CD21, CD23, CD30, CD43, CD79a


În funcție de prezența/ absența acestor markeri, cancerul poate fi încadrat într-un subtip. Totuși, anumite tipuri de limfoame cutanate pot avea markeri imunohistochimici neconcludenți (de exemplu, mycosis fundoides la debut).


Alte teste
În prezența limfadenopatiilor, se recomandă practicarea biopsiei de la nivelul ganglionilor limfatici afectați. Nu se recomandă biopsierea de rutină, atunci când nu există semne ale implicării clinice.


Hemoleucograma este indicată pentru diagnosticul sindromului Sézary. În această situație, numărul de limfocite este crescut, iar în sângele periferic sunt prezente celulele Sézary, în număr mare. Microscopic, acestea sunt limfocite cu aspect atipic, cu nucleu cerebriform, cu morfologie similară în țesuturi și sânge și dimensiuni variabile (mici, sub 12 µm, mari, sau foarte mari, peste 14 µm).


În plus, datorită potențialului unor limfoame cutanate de a afecta și alte organe, se investighează funcția hepatică (transaminaze), acidul uric, LDH. Poate fi indicată testarea pentru HIV, Borrelia sau HTLV, atunci când se suspectează implicarea acestor microorganisme.


Studiile imagistice (ecografie, radiografie pulmonară, CT abdomino-pelvin, al ganglionilor afectați) relevă afectarea altor organe.


Stadializarea limfoamelor cutanate

Stadializarea unui cancer reprezintă o evaluare standard a evoluției sale, cu rol în tratament și prognostic. În cazul limfoamelor cutanate, cu excepția mycosis fungoides și a sindromului Sézary, o clasificare general acceptată există de puțin timp, motiv pentru care nu se cunosc încă toate implicațiile sale practice. Aceasta folosește sistemul T, N, M, care ia în considerare extinderea cutanată a tumorii (T), implicarea nodulilor limfatici din regiune (N) și prezența metastazelor în alte organe (M). Aceasta a fost dezvoltată de către Societatea Internațională a Limfoamelor Cutanate, împreună cu EORTC.

T

T1: leziune solitară

T1a: leziune solitară cu diametrul maxim

T1b: leziune solitară cu diametrul maxim > 5 cm

T2: multiple leziuni limitate la o zonă a corpului sau două zone aflate în continuitate

T2a: toate manifestările pot fi încadrate într-o zonă circulară, cu diametrul

T2b: toate manifestările pot fi încadrate într-o zonă circulară, cu diametrul între 15 și 30 de cm

T2c: toate manifestările pot fi încadrate într-o zonă circulară, cu diametrul > 30 cm

T3: afectare generalizată a pielii

T3a: multiple leziuni, care afectează două zone ale corpului care nu sunt aflate în continuitate

T3b: multiple leziuni, care afectează 3 sau mai multe regiuni ale corpului


N
N0: nu există dovada clinică sau paraclinică a afectării nodulilor limfatici
N1: este afectat 1 ganglion limfatic, care drenează o zonă în care este sau a fost prezent un limfom cutanat
N2: sunt afectați 2 sau mai mulți ganglioni limfatici care drenează regiunea cutanată cu un actual sau fost limfom sau afectarea unui ganglion limfatic care drenează o zonă unde limfomul nu a fost niciodată prezent
N3: afectarea nodulilor limfatici centrali (mediastinali, ai hilurilor pulmonare, paraortici și iliaci)


M
M0: nu există dovada afectării altor organe sau țesuturi
M1: este prezentă diseminarea tumorală în afara pielii sau a ganglionilor limfatici


Mycosis fungoides și sindromul Sézary beneficiază de o stadializare aparte, care include criterii T, N, M și în plus B (prezența celulelor canceroase în sânge):


T
T1: pete, papule și sau plăci, care afectează < 10% din suprafața corporală
T2: pete, papule și sau plăci, care afectează > 10% din suprafața corporală
T3: măcar una dintre leziuni are diametrul mai mare sau egal cu 1 cm
T4: leziunile acoperă cel puțin 80% din suprafața corporală


N
N0: nodulii limfatici nu sunt măriți de volum
N1: nodulii limfatici sunt măriți de volum, dar aspectul histologic este aproape normal
N2: noduli limfatici afectați, grad histopatologic de afectare intermediar
N3: noduli limfatici afectați, grad histopatologic de afectare mare
NX: noduli limfatici afectați clinic, dar nu au fost evaluați histopatologic


M
M0: nu sunt prezente metastaze în afara ganglionilor limfatici
M1: sunt prezente metastaze în alte organe sau țesuturi

 

B
B0: mai puțin de 5% din limfocitele circulante sunt celule Sézary
B1: mai mult de 5% din limfocitele circulante sunt celule Sézary
B2: în sânge se găsesc cel puțin 1.000 celule Sézary/ µL


În această clasificare, gruparea subcategoriilor T, N, M, B oferă stadiul limfomului:

  • Stadiul IA: T1, N0, M0, B0/ B1
  • Stadiul IB: T2, N0, M0, B0 / B1
  • Stadiul IIA: T1/ T2, N1/ N2, M0, B0/ B1
  • Stadiul IIB: T3, N0 - N2, M0, B0/ B1
  • Stadiul IIIA: T4, N0 - N2, M0, B0
  • Stadiul IIIB: T4, N0 - N2, M0, B1
  • Stadiul IVA1: orice T, N0-N2, M0, B2
  • Stadiul IVA2: orice T, N3, M0, orice B
  • Stadiul IVB: orice T, orice N, M1, orice B [1, 6]



Tratament

Tratamentul limfoamelor cutanate cuprinde mai multe variante, în funcție de tipul și subtipul tumoral, stadiul în care se află, starea de sănătate a pacientului și preferința acestuia. Per total, acestea pot fi clasificate în tratament locale și tratamente sistemice.


Tratamente locale

Formulele medicamentoase cu administrare topică sunt printre cele mai folosite instrumente de tratament în limfoamele cutanate, mai ales cele aflate în primele stadii. Pot fi sub formă de gel, unguent sau soluție și pot conține:

  • Medicamente chimioterapice (nitrogen muștar, carmustină) – de primă linie în tratamentul mycosis fungoides în stadiile T1 sau T2 sau cu rol adjuvant, alături de alte terapii. Principalele efecte secundare sunt dermatita de contact și telangiectaziile la locul tratamentului.
  • Corticosteroizi – utilizați pentru tratamentul mycosis fungoides (stadiul T1 mai mult decât T2) și ca linie secundară de tratament al limfoamelor cutanate cu limfocite B
  • Retinoizi (bexaroten) – alterează structura ADN a celulelor canceroase; utili petru limfoamele cutanate cu celule T în stadiile IA-IIA, refractare la alte tipuri de tratament
  • Terapii imune (imiquimod) – amplifică răspunsul imun la locul leziunii;


Uneori, medicamentele pot fi administrate subcutanat (prin injectare) pentru a penetra mai bine la locul leziunii. Se pot administra în acest fel, pentru tratamentul limfoamelor cu celule B:

  • Interferon alfa
  • Glucocorticoizi
  • Rituximab


Fototerapia utilizează capacitatea razelor ultraviolete de a distruge celulele canceroase. Folosind lampe speciale, raze de intensitate mare cu lumină UVA sau UVB sunt țintite către leziunea tumorală. PUVA este combinația dintre fototerapia cu UVA și psoralen, medicament ce se concentrează la nivelul leziunilor și se activează când este expus la radiațiile UVA, distrugând celulele canceroase. Cele mai bune rezultate se obțin în cazul mycosis fungoides aflat în primele stadii.


Radioterapia utilizează radiații de intensitate mare, țintite pe zona afectată. În cazul limfoamelor cutanate cu leziuni superficiale, se poate utiliza radioterapia cu fascicule de electroni. Acest tip de radioterapie nu penetrează profund, minimalizând riscul afectărilor organelor subiacente. Este utilizată mai ales pentru limfoamele cu celule T; în sindromul Sézary, se poate iradia întreaga suprafață a pielii. Radioterapia clasică este tratamentul de primă-linie în limfoamele cu limfocite B și leziuni solitare.


Excizia chirurgicală a leziunii poate fi indicată, mai frecvent în limfoamele cu celule B. Deseori, este însoțită și de alte terapii locale sau sistemice.


Terapii sistemice

Chimioterapia sistemică este indicată în limfoamele cutanate care sunt prea avansate local, nu răspund la tratament sau au diseminat în alte regiuni ale corpului. Medicamentele care pot fi folosite includ:

  • Gemcitabină
  • Doxorubicină
  • Metotrexat
  • Clorambucil
  • Ciclofosfamidă


Chioterapia cu administrare sistemică are efecte secundare majore și frecvente: căderea părului, greață, vărsături, predispoziția la infecții și sângerări.


Retinoizii pot fi și ei administrați sistemic, bexarotene pe cale orală fiind indicat pentru tratamentul limfoamelor cu celule T refractare la tratament.


Terapiile biologice, care țintesc mai specific celulele tumorale, sunt indicate în limfoamele cu celule T refractare la alte tipuri de tratament. Substanțele active includ:

  • Vorinostat
  • Romidepsin
  • Bortezomib
  • Donileukin diftitox
  • Rituximab


Deși rar folosit pentru vindecarea limfoamelor cutanate, transplantul de celule stem poate fi utilizat, pentru a permite pacientului o doză mai mare de chimioterapie. [1, 3, 4, 5]


Prognostic

Principalii factori care determină prognosticul unui pacient cu limfom cutanat sunt:

  • Momentul diagnosticului
  • Implicarea altor regiuni, în afara pielii
  • Prezența simptomelor sistemice
  • Creștere LDH
  • Inducerea remisiunii clinice


Mycosis fungoides diagnosticat și tratat în stadiul IA nu modifică speranța de viață a pacientului. În stadiul IV, speranța de viață după 10 ani este de 20%. În sindromul Sézary, pacienții au o supraviețuire medie de 2-4 ani. Există mai puține date în privința limfoamelor cutanate cu celule B, care au însă, în general un prognostic bun, date fiind diagnosticarea și tratarea la timp a leziunilor. [4, 5]


Limfomul cutanat este un tip de cancer malign al pielii, in care celulele de origine sunt limfocitele. Sunt tumori rare (circa 3 cazuri noi la 1.000.000 de persoane, in fiecare an), cu numeroase forme clinice si celulare. De cele mai multe ori, sunt leziuni cu evolutie lenta, confundate cu alte afectiuni ale pielii si tratate abia la ani dupa debut.


Limfoamele apar in urma degenerarii maligne a limfocitelor, celule cu rol esential in imunitate. Acestea sunt localizate preponderent in organele limfoide principale, care le produc (timus, maduva osoasa), dar se intalnesc si in alte tesuturi precum noduli limfatici, splina, amigdale, sange si in piele. Atunci cand cancerul se dezvolta de la limfocitele localizate in piele (nu metastazeaza aici de la alt organ), poarta denumirea de limfom cutanat. Cele doua tipuri principale de limfocite (B si T) au rol diferit in imunitate. De la aceste celule pot porni numeroase tipuri de cancer, cu aspecte clinice, comportament, prognostic si tratament diferite. Majoritatea limfoamelor cutanate sunt cu celule T, mai ales pe seama unei afectiuni numite mycosis fungoides. Limfoamele cu limfocite B alcatuiesc mai putin de 1/3 din limfoamele cutanate.


Datorita extremei lor variabilitati histologice, limfoamele cutanate au multiple modalitati de manifestare. Cel mai frecvent, pe piele apar una sau mai multe pete sau placi, rugoase, uscate, cu celule descuamate la suprafata, cu crestere lenta. Aspectul poate fi foarte asemanator cu cele din eczema sau psoriasis. Totusi, aspectul limfomului cutanat poate fi uneori si cel de leziune reliefata, nodulara, cu pierderi de substanta (leziuni umede), care se poate suprainfecta si nu se vindeca spontan. Exista si putine tipuri tumorale in care leziunile pot deveni extinse, agresive, pot afecta nodulii limfatici si alte organe, iar sansa de vindecare este mica.


Diagnosticul de certitudine al limfomului cutanat implica biopsierea leziunii (indepartarea unui fragment de piele) si analizarea celulelor la microscop, din punct de vedere structural, biochimic si imunologic.


Tratamentul limfomului cutanat depinde de tipul de cancer si nu este intotdeauna indicat. Uneori, atitudinea de „supraveghere vigilenta” este cea mai buna optiune. Atunci cand este recomandat, tratamentul poate include o componenta topica, locala (creme cu steroizi, chimioterapice, lumina UV, radioterapie) si/ sau una sistemica (chimioterapie, imunoterapie).


Prognosticul depinde de tipul tumorii si momentul diagnosticului si al tratamentului – de exemplu, mycosis fungoides diagnosticata precoce nu modifica supravietuirea la 10 ani, pe cand cea descoperita in stadiul IV ofera o supravietuire de doar 20% dupa 10 ani. [1, 2, 3]


Cauze si factori de risc

Limfomul apare atunci cand celule imune numite limfocite degenereaza malign, dupa ce acumuleaza numeroase mutatii in codul genetic. Acestea le permit sa se multiplice excesiv si sa supravietuiasca mai mult decat celulele normale, perpetuand defectele genetice la cat mai multe generatii celulare. Exista doua tipuri principale de limfoame, grupate dupa aspectul celular:

  • Limfom Hodgkin, care are drept marker celulele Reed-Sternberg si care poate avea si determinari cutanate, printre alte localizari
  • Limfomul non-Hodgkin, care include toate celelalte afectiuni maligne primare alte sistemului limfatic, inclusiv cele cutanate

 

Termenul „limfom cutanat” denumeste o degenerare maligna a limfocitelor din piele. Atunci cand limfomul porneste de altundeva in organism si se raspandeste la piele mai tarziu, nu este considerat un limfom cutanat.


Nu se cunosc cauzele pentru aparitia mutatiilor intracelulare in acest tip de cancer, dar au fost definiti cativa factori care cresc riscul unui limfom cutanat:

  • Scaderea imunitatii – persoanele cu deficiente imunitare (SIDA, persoane transplantate, cu tratament cronic imunosupresor) dezvolta mai frecvent un limfom cutanat
  • Infectii – pe langa infectia HIV, in anumite regiuni ale lumii, infectia cu bacterii din genul Borrelia poate creste riscul de a dezvolta acest tip de tumora. In plus, limfomul cutanat cu celule B apare mai des in prezenta infectiei cu virusurile Epstein-Barr, virusul hepatitei C si herpesvirusul uman de tip 8.
  • Factori constitutionali – per total, limfoamele cutanate apar mai frecvent la persoanele de sex masculin, dupa decada a 5-a de viata. In plus, rasa neagra pare a fi mai afectata decat celelalte. [1]



Clasificarea limfoamelor cutanate

Exista doua tipuri principale de limfocite, cu roluri diferite in imunitate:

  • Limfocitele B – asigura imunitatea umorala, prin productia de anticorpi impotriva microorganismelor patogene
  • Limfocitele T – implicate in imunitatea tisulara, prin recunoasterea specifica a unor agresori (celule „cu memorie”), fabricarea unor compusi numiti citokine, cu rol in chemarea altor celule inflamatorii la locul infectiei; aceste limfocite au roluri complexe, inclusiv stimulatoare sau inhibitoare asupra altor celule imune

 

De la aceste doua tipuri de celule se dezvolta cele doua clasei mari de limfoame cutanate. In continuare, acestea pot fi clasificate tinand cont de aspectul microscopic si markerii exprimati de catre celulele maligne. Clasificarea utilizata la nivel mondial este realizata de Organizatia Mondiala a Sanatatii si Organizatia Europeana pentru Cercetare si Tratament al Cancerului (abreviat, in limba engleza, WHO-EORTC).


Limfoame cutanate cu limfocite T

 

  • Mycosis fungoides – alcatuieste circa 50% din totalul limfoamelor cutanate. Celulele implicate au posibilitatea de a parasi pielea, prin vasele limfatice, facand din acest sindrom unul sistemic.
  • Sindromul Sézary – asemanator cu sindromul mycosis fungoides, dar definit de prezenta celulelor specifice Sézary, afectarea unei portiuni extinse de piele si evolutia rapida.
  • Limfom primar cutanat, cu celule mari, anaplastice
  • Papuloza limfomatoida
  • Limfom cu limfocite T de tip paniculita subcutanata
  • Limfom cutanat primar, cu limfocite T, de tip nespecificat – grup care contine mai multe tipuri de limfoame cu celule T care nu indeplinesc criteriile pentru celelalte categorii.


Limfoame cutanate cu limfocite B

  • Limfoame cutanate primare, cu limfocite B, ale zonei folicular-centrale – cel mai frecvent tip de limfom cutanat cu celule B
  • Limfoame cutanate primare, cu limfocitee B, ale zonei marginale – legate de infectia cu Borrelia; cu evolutie lenta.
  • Limfoame cutanate primare, difuze, cu limfocite B de dimensiuni mari (specific membrelor inferioare)
  • Limfoame cutanate primare, difuze, cu limfocite B de dimensiuni mari (de alte tipuri) [1]



Semne si simptome

Majoritatea limfoamelor cutanate au manifestari nespecifice, principalul semn fiind aparitia uneia sau mai multor leziuni pe piele, care pot fi:

  • Macule (pete) – modificari de culoare (eritematoase – rosii, violacee)
  • Placi - zone cu modificare a reliefului pielii, uneori si texturii sau a culorii (lucioase, netede sau rugoase)
  • Papule – proeminente circumscrise, cu diametrul mic
  • Noduli sau tumorete
  • Eroziuni sau ulceratii (pierderi de substanta superficiale, respectiv profunde, care determina leziuni „umede”)
  • Zone de descuamatie

Uneori este prezenta o singura leziune, alteori pot fi prezente mai multe tipuri de leziuni pe o anumita zona, ori sunt afectate mai multe regiuni cutanate.

 

Leziunile pot fi asimptomatice sau pot fi insotite de:

  • Durere
  • Usturime
  • Mancarimi


Unele limfoame pot avea manifestari caracteristice, desi nu este obligatoriu:

  • Placi eritematoase confluente, intens pruriginoase; limfadenopatie – mycosis fungoides
  • Eritrodermie, care este o dermatita exfoliativa (inflamatie si descuamatie generalizata, numita si „sindromul omului rosu”) – sindromul Sézary
  • Papule cu distributie aleatorie, aparitie si vindecare spontana – papulomatoza limfomatoida


Rareori, limfoamele cutanate pot fi insotite de simptome sistemice:

  • Febra
  • Pierdere in greutate
  • Anorexie
  • Astenie [1, 3, 4]



Diagnostic


Clinic

Datorita marii variabilitati al aspectului si evolutiei leziunilor, diagnosticul clinic de limfom cutanat este deseori imposibil. Anumite limfoame cutanate pot avea o evolutie caracteristica. Per total, limfoamele cu celule T evolueaza lent, de-a lungul a mai multi ani, fiind uneori precedate de leziuni pre-maligne, stadiu in care nu se poate realiza un diagnostic cert.


Mycosis fungoides, care este principala forma de limfom cutanat, este deseori precedata de o dermatita nespecifica, nedureroasa, frecvent cu aspect de para-psoriasis, cu placi de dimensiuni mari. Acestea pot progresa mai multi ani pana sa atinga stadiile clasice ale mycosis fungoides, de pete, placi si tumori. Tipic, placile sunt intens pruriginoase, si pot progresa inspre tumori, predispuse la ulceratii. Poate fi prezenta limfadenopatia. Evolutia mycosis fungoides poate fi si subita, in orice stadiu putand aparea multiple placi si/ sau tumori, depigmentari si ulceratii.


Sindromul Sézary este diagnosticat pe baza prezentei eritrodermiei (placi eritematoase confluente, pruriginoase, difuze, prezente pe aproape toata suprafata pielii), impreuna cu leucemia cu celule tipice (diagnostic de laborator).


Limfomul cutanat primar cu celule mari, anaplastice se prezinta sub forma de multiple tumorete cutanate, de dimensiuni variabile. Afecteaza mai frecvent barbatii, dupa decada a 5-a de viata, dar poate fi prezenta si la copii. Nu disemineaza in afara pielii si leziunile evolueaza lent.


Papuloza limfomatoida este situata la spectrul benign al tumorilor cutanate, cu evolutie lenta, fara diseminare in afara pielii. Debuteaza cu mai multe papule, care pot ulcera central si se vindeca spontan intr-o perioada lunga (luni-ani). Este mai frecventa in jurul varstei de 45 de ani.


Limfomul cu celule T de tip paniculita subcutanata este foarte rar si se manifesta prin aparitia de noduli subcutanati, cu evolutie lenta, in special la nivelul membrelor inferioare.


Spre diferenta de limfoamele cutanate cu limfocite T, cele cu limfocite B tind sa evolueze mai rapid, in cursul a cateva saptamani, fara a fi precedate de alte leziuni cutanate.


Limfomul cutanat primar cu celule B al zonei marginale alcatuieste circa 10% dintre limfoamele cutanate. Se prezinta ca una sau mai multe papule, placi eritematoase sau noduli, nedureroase, afectand in special trunchiul si membrele.

 

Limfomul cu celule B al zonei folicular-centrale are un aspect similar, dar apare mai frecvent la nivelul capului si al gatului. Totusi, aceste forme de manifestare nu sunt obligatorii si specifice.


Limfomul primar cutanat difuz, cu celule B mari, apare cel mai frecvent la nivelul membrelor inferioare, sub forma de noduli de dimensiuni mari. Evolueaza rapid, cu diseminare la ganglionii limfatici si alte organe. [3, 4, 5]


Paraclinic

Biopsie cutanata

Pentru a realiza diagnosticul de certitudine al limfomului cutanat, este necesara analizarea amanuntita a celulelor din leziunea cutanata, prin varii metode. Acestea sunt obtinute prin biopsierea leziunii suspecte, cu aplicarea tehnicii potrivite situatiei clinice:

  • Biopsie prin grataj – in cazul leziunilor superficiale, pot fi utile segmentele obtinute prin razuire, lungi, de circa 1 cm. Este o tehnica utila pentru diagnosticul initial al mycosis fungoides, atunci cand nu pot fi practicate alte tipuri de biopsii.
  • Biopsie incizionala – extirparea unei portiuni mici dintr-o leziune de dimensiune mai mare, care cuprinde si tesut subcutanat.
  • Biopsie excizionala – eliminarea chirurgicala completa a leziunii in limite de siguranta, in scop curativ, pe baza suspiciunii clinice si confirmarea ulterioara a diagnosticului.


Fragmentele de tesut cutanat recoltate sunt apoi supuse la varii procedee (sectionare, fixare prin inghetare, formalina, parafina, colorare, etc.) si folosite pentru mai multe teste.


Microscopie optica
Analiza microscopica a tesutului fixat si colorat poate distinge intre leziunile maligne si cele benige, cat si originea limfoida a celulelor tumorale. Distinctia intre cele doua tipuri mari de limfoame cutanate se realizeaza pe baza modului de organizare al celulelor maligne:

  • In limfoamele cu limfocite B, celulele tind sa se organizeze in forme sferice, aglomerate, non-epidermotrofice
  • In limfoamele cu limfocite T, celulele se aranjeaza discoid, orientate orizontal si epidermotrofic


Aspectul histologic in mycosis fungoides este nespecific, inflamator, in stadiile initiale, dar poate fi mai revelator pe masura ce leziunile avanseaza. Descoperirile caracteristice includ:

  • Infiltrat limfocitar „in banda” in partea superioara a dermului
  • Epidermotropism
  • Limfocite cu nuclei hipercromatici, cu aspect cerebriform
  • Microabcese Pautrier – conglomerate de celule mononucleate cu aspect atipic, inconjurate de un halo clar


Sindromul Sézary are un aspect histologic foarte similar; epidermotropismul poate fi absent, iar infiltratele au aspect mai putin variat ca in mycosis fungoides.

 

Leziunile din limfoamele cutanate cu celule B pot prezenta aspecte caracteristice pentru incadrarea intr-un subtip.


Imunohistochimie
Studiile de imunohistochimie evidentiaza prezenta markerilor specifici anumitor subtipuri de limfocite. Acestia sunt proteine exprimate de catre limfocit in mod normal, care sufera anumite modificari atunci cand celulele degenereaza malign. Prezenta in numar mare a unui anumit tip de marker imunohistochimic arata originea monoclonala a acestor celule (derivate dintr-o „celula-mama” cu aceeasi markeri). Moleculele analizate pot fi:

  • Limfom cu celule T: CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD30, CD45RO, CD56
  • Limfom cu celule B: CD5, CD10, CD19, CD20, CD21, CD23, CD30, CD43, CD79a


In functie de prezenta/ absenta acestor markeri, cancerul poate fi incadrat intr-un subtip. Totusi, anumite tipuri de limfoame cutanate pot avea markeri imunohistochimici neconcludenti (de exemplu, mycosis fundoides la debut).


Alte teste
In prezenta limfadenopatiilor, se recomanda practicarea biopsiei de la nivelul ganglionilor limfatici afectati. Nu se recomanda biopsierea de rutina, atunci cand nu exista semne ale implicarii clinice.


Hemoleucograma este indicata pentru diagnosticul sindromului Sézary. In aceasta situatie, numarul de limfocite este crescut, iar in sangele periferic sunt prezente celulele Sézary, in numar mare. Microscopic, acestea sunt limfocite cu aspect atipic, cu nucleu cerebriform, cu morfologie similara in tesuturi si sange si dimensiuni variabile (mici, sub 12 µm, mari, sau foarte mari, peste 14 µm).


In plus, datorita potentialului unor limfoame cutanate de a afecta si alte organe, se investigheaza functia hepatica (transaminaze), acidul uric, LDH. Poate fi indicata testarea pentru HIV, Borrelia sau HTLV, atunci cand se suspecteaza implicarea acestor microorganisme.


Studiile imagistice (ecografie, radiografie pulmonara, CT abdomino-pelvin, al ganglionilor afectati) releva afectarea altor organe.


Stadializarea limfoamelor cutanate

Stadializarea unui cancer reprezinta o evaluare standard a evolutiei sale, cu rol in tratament si prognostic. In cazul limfoamelor cutanate, cu exceptia mycosis fungoides si a sindromului Sézary, o clasificare general acceptata exista de putin timp, motiv pentru care nu se cunosc inca toate implicatiile sale practice. Aceasta foloseste sistemul T, N, M, care ia in considerare extinderea cutanata a tumorii (T), implicarea nodulilor limfatici din regiune (N) si prezenta metastazelor in alte organe (M). Aceasta a fost dezvoltata de catre Societatea Internationala a Limfoamelor Cutanate, impreuna cu EORTC.

T

T1: leziune solitara

T1a: leziune solitara cu diametrul maxim

T1b: leziune solitara cu diametrul maxim > 5 cm

T2: multiple leziuni limitate la o zona a corpului sau doua zone aflate in continuitate

T2a: toate manifestarile pot fi incadrate intr-o zona circulara, cu diametrul

T2b: toate manifestarile pot fi incadrate intr-o zona circulara, cu diametrul intre 15 si 30 de cm

T2c: toate manifestarile pot fi incadrate intr-o zona circulara, cu diametrul > 30 cm

T3: afectare generalizata a pielii

T3a: multiple leziuni, care afecteaza doua zone ale corpului care nu sunt aflate in continuitate

T3b: multiple leziuni, care afecteaza 3 sau mai multe regiuni ale corpului


N
N0: nu exista dovada clinica sau paraclinica a afectarii nodulilor limfatici
N1: este afectat 1 ganglion limfatic, care dreneaza o zona in care este sau a fost prezent un limfom cutanat
N2: sunt afectati 2 sau mai multi ganglioni limfatici care dreneaza regiunea cutanata cu un actual sau fost limfom sau afectarea unui ganglion limfatic care dreneaza o zona unde limfomul nu a fost niciodata prezent
N3: afectarea nodulilor limfatici centrali (mediastinali, ai hilurilor pulmonare, paraortici si iliaci)


M
M0: nu exista dovada afectarii altor organe sau tesuturi
M1: este prezenta diseminarea tumorala in afara pielii sau a ganglionilor limfatici


Mycosis fungoides si sindromul Sézary beneficiaza de o stadializare aparte, care include criterii T, N, M si in plus B (prezenta celulelor canceroase in sange):


T
T1: pete, papule si sau placi, care afecteaza < 10% din suprafata corporala
T2: pete, papule si sau placi, care afecteaza > 10% din suprafata corporala
T3: macar una dintre leziuni are diametrul mai mare sau egal cu 1 cm
T4: leziunile acopera cel putin 80% din suprafata corporala


N
N0: nodulii limfatici nu sunt mariti de volum
N1: nodulii limfatici sunt mariti de volum, dar aspectul histologic este aproape normal
N2: noduli limfatici afectati, grad histopatologic de afectare intermediar
N3: noduli limfatici afectati, grad histopatologic de afectare mare
NX: noduli limfatici afectati clinic, dar nu au fost evaluati histopatologic


M
M0: nu sunt prezente metastaze in afara ganglionilor limfatici
M1: sunt prezente metastaze in alte organe sau tesuturi

 

B
B0: mai putin de 5% din limfocitele circulante sunt celule Sézary
B1: mai mult de 5% din limfocitele circulante sunt celule Sézary
B2: in sange se gasesc cel putin 1.000 celule Sézary/ µL


In aceasta clasificare, gruparea subcategoriilor T, N, M, B ofera stadiul limfomului:

  • Stadiul IA: T1, N0, M0, B0/ B1
  • Stadiul IB: T2, N0, M0, B0 / B1
  • Stadiul IIA: T1/ T2, N1/ N2, M0, B0/ B1
  • Stadiul IIB: T3, N0 - N2, M0, B0/ B1
  • Stadiul IIIA: T4, N0 - N2, M0, B0
  • Stadiul IIIB: T4, N0 - N2, M0, B1
  • Stadiul IVA1: orice T, N0-N2, M0, B2
  • Stadiul IVA2: orice T, N3, M0, orice B
  • Stadiul IVB: orice T, orice N, M1, orice B [1, 6]



Tratament

Tratamentul limfoamelor cutanate cuprinde mai multe variante, in functie de tipul si subtipul tumoral, stadiul in care se afla, starea de sanatate a pacientului si preferinta acestuia. Per total, acestea pot fi clasificate in tratament locale si tratamente sistemice.


Tratamente locale

Formulele medicamentoase cu administrare topica sunt printre cele mai folosite instrumente de tratament in limfoamele cutanate, mai ales cele aflate in primele stadii. Pot fi sub forma de gel, unguent sau solutie si pot contine:

  • Medicamente chimioterapice (nitrogen mustar, carmustina) – de prima linie in tratamentul mycosis fungoides in stadiile T1 sau T2 sau cu rol adjuvant, alaturi de alte terapii. Principalele efecte secundare sunt dermatita de contact si telangiectaziile la locul tratamentului.
  • Corticosteroizi – utilizati pentru tratamentul mycosis fungoides (stadiul T1 mai mult decat T2) si ca linie secundara de tratament al limfoamelor cutanate cu limfocite B
  • Retinoizi (bexaroten) – altereaza structura ADN a celulelor canceroase; utili petru limfoamele cutanate cu celule T in stadiile IA-IIA, refractare la alte tipuri de tratament
  • Terapii imune (imiquimod) – amplifica raspunsul imun la locul leziunii;


Uneori, medicamentele pot fi administrate subcutanat (prin injectare) pentru a penetra mai bine la locul leziunii. Se pot administra in acest fel, pentru tratamentul limfoamelor cu celule B:

  • Interferon alfa
  • Glucocorticoizi
  • Rituximab


Fototerapia utilizeaza capacitatea razelor ultraviolete de a distruge celulele canceroase. Folosind lampe speciale, raze de intensitate mare cu lumina UVA sau UVB sunt tintite catre leziunea tumorala. PUVA este combinatia dintre fototerapia cu UVA si psoralen, medicament ce se concentreaza la nivelul leziunilor si se activeaza cand este expus la radiatiile UVA, distrugand celulele canceroase. Cele mai bune rezultate se obtin in cazul mycosis fungoides aflat in primele stadii.


Radioterapia utilizeaza radiatii de intensitate mare, tintite pe zona afectata. In cazul limfoamelor cutanate cu leziuni superficiale, se poate utiliza radioterapia cu fascicule de electroni. Acest tip de radioterapie nu penetreaza profund, minimalizand riscul afectarilor organelor subiacente. Este utilizata mai ales pentru limfoamele cu celule T; in sindromul Sézary, se poate iradia intreaga suprafata a pielii. Radioterapia clasica este tratamentul de prima-linie in limfoamele cu limfocite B si leziuni solitare.


Excizia chirurgicala a leziunii poate fi indicata, mai frecvent in limfoamele cu celule B. Deseori, este insotita si de alte terapii locale sau sistemice.


Terapii sistemice

Chimioterapia sistemica este indicata in limfoamele cutanate care sunt prea avansate local, nu raspund la tratament sau au diseminat in alte regiuni ale corpului. Medicamentele care pot fi folosite includ:

  • Gemcitabina
  • Doxorubicina
  • Metotrexat
  • Clorambucil
  • Ciclofosfamida


Chioterapia cu administrare sistemica are efecte secundare majore si frecvente: caderea parului, greata, varsaturi, predispozitia la infectii si sangerari.


Retinoizii pot fi si ei administrati sistemic, bexarotene pe cale orala fiind indicat pentru tratamentul limfoamelor cu celule T refractare la tratament.


Terapiile biologice, care tintesc mai specific celulele tumorale, sunt indicate in limfoamele cu celule T refractare la alte tipuri de tratament. Substantele active includ:

  • Vorinostat
  • Romidepsin
  • Bortezomib
  • Donileukin diftitox
  • Rituximab


Desi rar folosit pentru vindecarea limfoamelor cutanate, transplantul de celule stem poate fi utilizat, pentru a permite pacientului o doza mai mare de chimioterapie. [1, 3, 4, 5]


Prognostic

Principalii factori care determina prognosticul unui pacient cu limfom cutanat sunt:

  • Momentul diagnosticului
  • Implicarea altor regiuni, in afara pielii
  • Prezenta simptomelor sistemice
  • Crestere LDH
  • Inducerea remisiunii clinice


Mycosis fungoides diagnosticat si tratat in stadiul IA nu modifica speranta de viata a pacientului. In stadiul IV, speranta de viata dupa 10 ani este de 20%. In sindromul Sézary, pacientii au o supravietuire medie de 2-4 ani. Exista mai putine date in privinta limfoamelor cutanate cu celule B, care au insa, in general un prognostic bun, date fiind diagnosticarea si tratarea la timp a leziunilor. [4, 5]

Publicat la 02-07-2014 | Vizite: 728 | bibliografie

Notă: informațiile prezentate pe site-ul Ghid-Cancer.ro au rolul de a informa și susține pacienții cu cancer sau aparținătorii acestora, însă nu pot substitui vizita la medic, diagnosticul și tratamentul oferit de acesta în mod direct. Nu ne asumăm nicio răspundere cu privire la efectele pe care acest site le poate avea asupra dvs.
Accept cookies Informare Cookies Folosim cookies pentru a îmbunătăţi experienţa navigării, a obține date privind traficul și performanța site-ului și a livra publicitate mai eficient.
Găsiți informații detaliate în Politica cookies și puteți gestiona consimțământul dvs din Setări cookies.