Blocarea receptorului β al hormonului tiroidian (TRβ) – o nouă strategie terapeutică pentru cancerul de prostată rezistent la castrare

Cancerul de prostată reprezintă a doua cea mai frecventă malignitate la bărbați și a șasea cauză de deces prin cancer la nivel global. Boala este puternic dependentă de semnalizarea prin receptorul androgenic (AR), care controlează proliferarea și supraviețuirea celulară. De aceea, tratamentele actuale vizează reducerea activității AR, prin terapia de privare de androgeni (ADT) sau inhibitori de generație a doua, precum enzalutamida. Cu toate acestea, până la 20% dintre pacienți dezvoltă rezistență și progresează spre cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC).
Un număr tot mai mare de studii sugerează că hormonii tiroidieni (T3 și T4) influențează axa hipofizo-gonadală și pot stimula proliferarea celulelor tumorale prostatice. Cercetarea de față, realizată de un consorțiu european condus de Universitatea din Viena și Universitatea din Tübingen, a investigat rolul receptorului β al hormonului tiroidian (TRβ) în progresia cancerului de prostată și potențialul său terapeutic ca țintă farmacologică.

Studiile anterioare au demonstrat că semnalizarea prin TRβ este activă în numeroase tumori și că alterările hormonilor tiroidieni pot influența riscul de cancer de prostată. În formele agresive de boală, proteina µ-crystallin (CRYM) – un regulator negativ al T3 – este adesea redusă, ceea ce determină creșterea disponibilității hormonului tiroidian activ și activarea căilor de semnalizare tumorală.

În același timp, avansurile recente în farmacologia nucleară au arătat că agonistul selectiv TRβ, resmetirom, aprobat în 2024 de FDA pentru tratamentul steatohepatitei non-alcoolice, confirmă fezabilitatea clinică a direcționării TRβ. Pornind de la aceste observații, autorii studiului actual au emis ipoteza că blocarea TRβ ar putea reduce proliferarea tumorală în cancerul de prostată dependent de androgeni și în formele rezistente la ADT.

Despre studiu

Cercetarea a combinat experimente in vitro, in vivo și analize de date moleculare din cohorte de pacienți. Au fost utilizate linii celulare reprezentative pentru stadiile bolii:

• RWPE1 – celule prostatice normale;
• BPH1 – hiperplazie benignă;
• LNCaP – model androgen-dependent;
• 22Rv1 – model de cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC);
• PC3 și DU145 – modele metastatice, AR-negative.

Expresia TRβ a fost confirmată în toate liniile celulare. Pentru testarea funcțională, cercetătorii au utilizat antagonistul selectiv TRβ – NH-3, sintetizat în laboratorul Universității din Toronto. Activitatea sa a fost comparată cu inhibitori androgenici consacrați precum enzalutamida și bicalutamida.

În paralel, au fost analizate mostre tumorale din cohortele de la Viena și Tübingen, completate cu date transcriptomice din baze publice (TCGA, Oncomine, GEPIA). Analizele statistice au vizat expresia genei THRB, mutațiile din calea de semnalizare tiroidiană și corelațiile cu parametrii clinici.

Rezultate

Blocarea TRβ inhibă proliferarea celulară

Stimularea celulelor LNCaP și 22Rv1 cu T3 a dus la creșterea semnificativă a proliferării, confirmând rolul promotor al semnalizării tiroidiene. Tratamentul cu NH-3 a produs un efect invers, reducând proliferarea dependentă de AR și viabilitatea celulară într-o manieră doză-dependentă.

În testele Resazurin și Ki-67, NH-3 a scăzut rata de diviziune celulară, confirmând un efect antiproliferativ robust, atât în medii lipsite de hormoni, cât și în condiții fiziologice. În modelele animale xenogrefate cu 22Rv1, administrarea zilnică de NH-3 (1–3 mg/kg) a produs o inhibare tumorală de până la 80%, fără toxicitate hepatică sau renală detectabilă.

NH-3 reglează negativ receptorul androgenic

Analizele proteice au evidențiat că blocarea TRβ duce la degradarea receptorului androgenic (AR) și la scăderea expresiei genelor țintă dependente de AR, precum PSA (KLK3) și Nkx3.1. Aceste efecte s-au menținut până la 72 ore după tratament.

Modelarea computațională a confirmat o interacțiune stabilă între NH-3 și domeniul de legare al TRβ, cu o energie de interacțiune de −11 kcal/mol, ceea ce indică o afinitate ridicată. Acest mecanism explică blocarea competitivă a T3 și inhibarea selectivă a TRβ, fără efecte asupra altor receptori nucleari (AR, ER, GR, PR, RXR).

Combinarea NH-3 cu enzalutamida crește eficiența terapeutică

Asocierea NH-3 cu enzalutamidă a generat un efect sinergic asupra reducerii proliferării celulare în ambele modele (LNCaP și 22Rv1). În vivo, combinația a condus la inhibarea completă a creșterii tumorale în xenogrefe, cu o tolerabilitate excelentă.

Analizele histologice au arătat zone extinse de stromă hialinizată și reducerea densității celulelor tumorale la șoarecii tratați, confirmând efectul antitumoral combinat asupra proliferării și arhitecturii tumorale.

TRβ reglează genele-cheie ale ciclului celular și metabolismului tumoral

Secvențierea ARN a relevat deregularea a peste 2.000 de gene în urma tratamentului cu NH-3, dintre care:

• upregulate: CDKN1A, CDKN2B (inhibitori ai ciclului celular);
• downregulate: MYC, CDK1, RRM2 (factori proliferativi);
• scădere a expresiei genelor de metabolism lipidic și tiroidian (DIO1, FASN);
• reducerea expresiei AR, TMPRSS2, KLK3 – gene dependente de AR.

Aceste modificări confirmă faptul că blocarea TRβ perturbă rețele oncogenice multiple, inclusiv semnalizarea androgenică, controlul ciclului celular și procesele metabolice.

Expresia TRβ este crescută în tumorile umane

Analiza probelor umane din cohortele Vienna și Tübingen a arătat o expresie crescută a TRβ atât la nivel de mRNA (THRB), cât și de proteină, comparativ cu țesutul prostatic normal.

Deși nu au fost identificate mutații directe în THRB, aproape 75% dintre pacienți prezentau alterări în genele căii de semnalizare tiroidiană, incluzând MED12, CREBBP, NCOR1, RXRB și enzime implicate în sinteza hormonilor tiroidieni (GNAS, DUOX1, TG).

Interpretare

Rezultatele obținute stabilesc TRβ ca un factor central al progresiei cancerului de prostată, cu rol direct în reglarea receptorului androgenic și a expresiei genelor proliferative. NH-3, prin acțiunea sa selectivă, a demonstrat o eficiență comparabilă sau superioară enzalutamidei, deschizând calea unei noi clase terapeutice pentru formele rezistente la ADT.

Spre deosebire de activarea TRβ – benefică în bolile metabolice – inhibarea TRβ se dovedește a fi o strategie antitumorală eficientă. Prin controlul expresiei AR, NH-3 reduce markerii de progresie precum PSA și inhibă căile mitotice și metabolice esențiale pentru supraviețuirea tumorală.

Concluzii

Studiul demonstrează pentru prima dată că receptorul β al hormonului tiroidian este un regulator esențial al creșterii celulelor de cancer de prostată și o potențială țintă terapeutică. Blocarea sa cu NH-3 inhibă proliferarea tumorală, reduce expresia AR și amplifică eficiența tratamentului cu enzalutamidă.

Prin urmare, antagoniștii selectivi TRβ ar putea reprezenta o nouă generație de terapii hormonale pentru cancerul de prostată, în special pentru formele rezistente la castrare. Aceste rezultate oferă o direcție promițătoare pentru dezvoltarea unor strategii combinate ce vizează simultan căile AR și TRβ, cu potențial de a depăși rezistența la tratamentele standard.