Carcinomul cu celule Merkel

Carcinomul cu celule Merkel, cunoscut și sub denumirile de cancer trabecular sau carcinom neuroendocrin al pielii, este o tumoră malignă cutanată extrem de rară, care apare în urma multiplicării necontrolate a celulelor Merkel.

Celulele Merkel sunt localizate în structura epidermului spinos și prezintă funcție senzorială, fiind responsabile de sensibilitatea tactilă cutanată. Un număr crescut de celule Merkel se găsește la nivelul pielii palmelor, a tălpilor și a zonei genitale. Aceste celule fac conexiuni cu neuroni senzitivi, îndeplinind funcția de receptori ai semnalului dureros. Prin intermediul acestor celule putem percepe forma și textura obiectelor care vin în contact cu pielea noastră.

Unul dintre factorii determinanți ai multiplicării excesive și necontrolate a celulelor Merkel este expunerea prelungită la razele solare. Cea mai frecventă localizare a carcinomului cu celule Merkel este la nivelul pielii gâtului, a capului, a trunchiului, a membrelor superioare și inferioare, acestea fiind zonele cele mai expuse razelor soarelui. [1], [3], [6], [12]

Epidemiologie

În fiecare an sunt diagnosticate între 0, 2 și 0, 45 cazuri noi de boală, raportat la 100 000 de persoane. Studiile au arătat că numărul de persoane afectate de acest tip de tumoră malignă a pielii este în creștere.
Carcinomul cu celule Merkel este mult mai frecvent întâlnit în rândul bărbaților decât al femeilor. Incidența maximă a bolii se află peste vârsta de 50 de ani. [1], [2], [7]

Cauze și factori de risc

Există anumiți factori de risc care pot determina sau favoriza apariția tumorii. Cu toate acestea, prezența unuia sau a mai multor factori de risc nu reprezintă o certitudine că persoana în cauză este sau va fi afectată de carcinomul cu celule Merkel. De asemenea, absența factorilor de risc nu oferă siguranța că persoana în cauză nu va fi afectată niciodată de această boală.

Factorii de risc implicați în apariția și dezvoltarea carcinomului cu celule Merkel sunt:

• deprimarea sistemului imunitar - bolnavii cu afecțiuni imunologice caracterizate printr-un sistem imunitar scăzut, bolnavii diagnosticați cu boala SIDA sau cei aflați sub terapie imunosupresoare în urma transplantului de organ, prezintă risc crescut de a dezvolta diferite tipuri de cancere, printre care și carcinomul cu celule Merkel;
• expunerea prelungită la razele solare naturale sau artificiale poate favoriza apariția tumorii, acesta fiind al doilea factor de risc major în dezvoltarea carcinomului cu celule Merkel;
• expunerea prelungită la radiații ionizante - persoanele diagnosticate în antecedente cu diferite tipuri de boli neoplazice, supuse tratamentului radioterapic, prezintă riscul de a dezvolta carcinomul cu celule Merkel;
• bolnavii diagnosticați cu psoriazis, supuși terapiei cu raze ultraviolete A, prezintă riscul de a dezvolta acest tip de tumoră malignă cutanată;
• persoanele diagnosticate în antecedente cu alte tipuri de tumoră malignă (precum leucemia limfocitară cronică), care nu au fost supuși tratamentului radioterapic, doar chimioterapiei, prezintă riscul de a dezvolta carcinom cu celule Merkel, din cauza scăderii sistemului imunitar indusă de tratamentul chimioterapic;
• persoanele diagnosticate în antecedente cu alte tipuri de tumori maligne cutanate, precum carcinomul cu celule scuamoase sau carcinomul bazocelular, pot dezvolta carcinom cu celule Merkel;
• vârsta - persoanele cu vârsta peste 50 de ani sunt mai predispuse dezvoltării acestui tip de tumoră;
• genul - bărbații sunt mult mai frecvent afectați decât femeile;
• rasa - carcinomul cu celule Merkel este mult mai frecvent întâlnit în populația albă. [1], [3], [8], [13], [16]

Stadializare

În funcție de modificările clinice și paraclinice care pot apărea odată cu progresia procesului neoplazic, au fost descrise patru stadii de evoluție a carcinomului cu celule Merkel:

• Stadiul 0: stadiul de carcinom în situs, formațiune tumorală alcătuită dintr-un grup de celule neoplazice, localizată strict la nivel epidermal, fără infiltrarea straturilor profunde și fără extindere la nivelul structurilor învecinate.
• Stadiul I: formațiune tumorală cu dimensiuni până în 2 cm, fără extindere la nivelul structurilor învecinate și fără invadarea grupelor ganglionare limfatice periregionale.
• Stadiul IIA: formațiune tumorală cu dimensiuni de peste 2 cm, fără extindere la nivelul structurilor învecinate și fără invadarea grupelor ganglionare limfatice periregionale.
• Stadiul IIB: formațiune tumorală malignă voluminoasă cu invadarea structurilor învecinate (a maselor osoase sau musculare, a cartilajului sau a articulațiilor) și apariția diseminărilor ganglionare.
• Stadiul III: apariția unei tumori maligne secundare în apropierea tumorii primare, la nivelul grupelor de ganglioni limfatici sau la nivelul organelor aflate la distanță de procesul tumoral.
• Stadiul IV: apariția metastazelor în organele aflate la distanță (metastaze hepatice, pulmonare, cerebrale și osoase) .

Sistemul TNM este cel mai frecvent sistem de stadializare tumorală care oferă informații cu privire la extinderea regională a leziunilor canceroase, cu privire la starea grupelor de ganglioni limfatici regionali (dacă sunt afectați sau nu) și cu privire la afectarea altor organe din organism, localizate la distanță de tumora primară. Acest tip de stadializare folosește un limbaj specific, cunoscut de către medicii specialiști, prin care este descrisă extinderea procesului neoplazic.

• T - tumoră primară
• T0 - absența tumorii primare
• Tis - carcinom în situs, formațiune tumorală localizată la nivel epidermal
• T1 - formațiune tumorală malignă cu dimensiuni până în 2 cm
• T2 - Formațiune tumorală malignă cu dimensiuni cuprinse între 2 și 5 cm
• T3 - formațiune tumorală malignă cu dimensiuni mai mari de 5 cm
• T4 - formațiune tumoală malignă voluminoasă cu invadarea structurilor învecinate (a maselor osoase și musculare) .

• N - afectare ganglionară
• N0 - fără afectare ganglionară
• N1 - extinderea procesului neoplazic cu invadarea ganglionilor limfatici periregionali
• N2 - extinderea procesului tumoral la nivelul structurilor din vecinătatea grupelor de ganglioni limfatici aflați în apropierea tumorii primare, fără afectarea ganglionilor limfatici (fenomen cunoscut sub denumirea de metastază în tranzit) .

• M - metastaze la distanță
• M0 - absența metastazelor la distanță
• M1 - prezența metastazelor în organele aflate la distanță (cel mai frecvent în plămân, ficat, creier și sistemul osos). [1], [4], [19]

Semne și simptome

Boala debutează prin apariția unei formațiuni tumorale nodulare, de culoare roșie sau albăstruie, dureroasă la atingere, localizată pe suprafața pielii, care crește repede în dimensiuni. Cele mai frecvente localizări ale tumorii sunt pielea feței, a gâtului sau a capului.
La examinarea locală medicul poate decela prezența unei alunițe, a unui pistrui sau a unei excrescențe pe suprafața pielii, care a crescut și și-a schimbat culoarea și forma. Formațiunea tumorală este sensibilă la palpare și sângerează la o simplă atingere sau la traumatisme minore precum spălarea și clătirea cu apă a feței, ștergerea feței cu prosopul etc. Pe parcursul evoluției bolii poate fi observată apariția zonelor de ulcerație pe suprafața tumorală.

Din cauza tabloului clinic nespecific, sărac în manifestări clinice, diagnosticarea acestei forme de tumoră malignă cutanată este, de cele mai multe ori, tardivă. O formațiune tumorală cu dimensiuni mai mari sau egale cu 2 cm, poate fi însoțită de afectare metastatică a ganglionilor limfatici regionali.

În cazul tumorilor aflate în stadii avansate poate fi observată prezența unui tablou clinic specific organului afectat de metastază. Astfel:

• în cazul diseminării limfonodulare, ganglionii afectați cresc în dimensiuni, devenind vizibili la inspecția regiunii, iar la palpare se prezintă sub forma unor mase tumorale nodulare bine delimitate;
• în cazul apariției metastazelor hepatice, bolnavul poate acuza dureri în regiunea ficatului, scădere ponderală marcantă, urină hipercromă (închisă la culoare), astenie, fatigabilitate, alterarea stării generale și creșterea volumului abdominal; la efectuarea examenului clinic al bolnavului, medicul poate decela icter tegumentar și scleral, hepatomegalie dureroasă, splenomegalie (mai rar), abdomen ascitic (prezența lichidului de ascită în interiorul cavității abdominale), edeme gambiere bilaterale;
• bolnavii cu metastaze pulmonare pot prezenta dispnee la eforturi mici cu ortopnee, tuse seacă, wheezing expirator (perceperea unei șuierături în timpul expirului), hemoptizie, astenie, fatigabilitate, scădere ponderală accentuată;
• metastazele osoase se caracterizează clinic prin apariția durerilor osoase de intensitate crescută și a fracturilor osoase inexplicabile;
• bolnavii cu metastaze cerebrale pot prezenta cefalee, amețeli, grețuri și vărsături, pareză hemifacială, nistagmus, tulburări vizuale (fosfene) și auditive (acufene, tinitus), perioade de absență, amnezie, pierderea memoriei, tulburări comportamentale, convulsii, tremor localizat cu predilecție la nivelul mâinilor, tulburări de echilibru, alterarea mersului; în stadii avansate pot apărea crize epileptiforme, hemoragii intracerebrale sau accident vascular cerebral. [1], [2], [9], [13], [17]

Diagnostic

Disgnosticul pozitiv de carcinom cu celule Merkel se pune în urma efectuării examenului histopatologic.

Diagnosticul diferențial al bolii trebuie făcut cu:

• alte tumori benigne cutanate;
• carcinomul cutanat cu celule scuamoase;
• carcinomul cutanat bazocelular. [1], [2]
  

Investigații paraclinice

Examenul histopatologic al fragmentelor tumorale obținute în urma efectuării biopsiei este singura investigație care poate pune cu certitudine diagnosticul de carcinom cu celule Merkel. Biopsia se efectuează sub anestezie locală și constă în prelevarea unor fragmente de țesut tumoral care vor fi trimise laboratorului de anatomie patologică pentru investigații. La efectuarea examenului histopatologic poate fi identificată prezența celulelor canceroase Merkel în structura fragmentului tumoral.

În cazul suspiciunii extensiei procesului neoplazic cu invadarea grupelor ganglionare se recomandă efectuarea biopsiei limfatice, urmând ca fragmentul de țesut tumoral prelevat de la nivel ganglionar să fie supus examenului histopatologic. Identificare celulelor canceroase la nivelul unuia sau mai multor ganglioni limfatici este o dovadă de extindere a leziunilor canceroase.

Imunohistochimia este o investigație care utilizează anticorpii monoclonali CK-20 (cytokeratin 20) pentru identificarea diferitelor tipuri de carcinoame epiteliale (inclusiv a carcinomului cu celule Merkel), care în mod normal dețin proteina CK-20 în componență.
Investigațiile imagistice precum tomografia computerizată (CT), rezonanța magnetică nucleară (RMN) și tomografia computerizată cu emisie de pozitroni (PET-CT) sunt utilizate pentru o vizualizare mai amănunțită a formațiunii tumorale primare și pentru identificarea diseminărilor ganglionare și a metastazelor în organele aflate la distanță de tumora primară. De asemenea, aceste investigații permit aprecierea răspunsului tumoral obținut în urma tratamentului administrat și identificarea recidivelor tumorale postterapeutic.

În cazul în care se suspectează apariția metastazelor cu afectarea diferitelor organe se recomandă efectuarea unor serii de investigații astfel:

• în cazul metastazelor pulmonare analizele generale ale sângelui (hemoleucograma și biochimia) pot indica creșterea reactanților de fază acută specifici inflamației (fibrinogen, proteina C reactivă și VSH) și a numărului de leucocite; radiografia de torace poate indica prezența formațiunii tumorale metastatice la nivel pulmonar, sub forma unei opacități de intensitate supra- sau subcostală, de formă rotundă sau ovalară, de dimensiuni reduse, bine delimitată; CT și RMN oferă infomații mai amănunțite cu privire la forma, dimensiunea, localizarea și vascularizația formațiunii tumorale metastatice.
• în cazul bolnavilor cu metastaze hepatice, examinarea biochimică a sângelui poate indica alterarea testelor hepatice (creșterea valorilor transaminazelor, a bilirubinei totale și directe și a enzimelor de colestază reprezentate de fosfataza alcalină, gamma-glutamiltranspeptidaza, 5-nucleotidaza, glutamat-dehidrogenaza și leucinaminopeptidaza) și creșterea reactanților de fază acută specifici procesului inflamator (fibrinogenul, proteina C reactivă și VSH-ul); ecografia hepatică permite identificarea uneia sau a mai multor formațiuni tumorale metastatice la nivelul ficatului; CT cu substanță de contrast permite o vizualizare mai amănunțită a tumorilor metastatice hepatice, oferind informații precise cu privire la forma, dimensiunea, localizarea și vascularizația acestora; biopsia hepatică urmată de examinarea histopatologică permite identificarea celulelor canceroase la nivel hepatic;
• în cazul metastazelor osoase, hemoleucograma poate indica prezența anemiei, examinarea biochimică a sângelui poate indica creșterea reactanților de fază acută (fibrinogen, proteină C reactivă și VSH), iar ionograma poate evidenția creșterea ionilor de calciu (hipercalcemie); radiografia osoasă permite identificarea metastazelor osoase, acestea îmbrăcând două aspecte: metastaze osteolitice (se caracterizează prin distrucția osului la nivelul căruia sunt localizate) și metastaze osteocondensate (se caracterizează prin îngroșarea segmentului de os la nivelul căruia sunt localizate); CT, RMN și scintigrafia osoasă oferă o mai bună vizualizare a metastazelor osoase, precum și a articulațiilor, tendoanelor și a musculaturii invadate de procesul neoplazic.
• metastazele cerebrale pot fi evidențiate prin efectuarea unui RMN sau CT. [1], [3], [4], [14], [18]

Tratament

Bolnavii diagnosticați cu carcinomul cu celule Merkel pot beneficia de următoarele forme de tratament, singure sau în asociere:

• tratament chirurgical;
• chimioterapie;
• radioterapie.

Tratamentul va fi administrat în funcție de stadiul de evoluție al bolii, vârsta și starea generală a bolnavului.

Tratamentul chirurgical constă în extirparea formațiunii tumorale cu rezecție largă în țesut sănătos, pentru asigurarea limitelor de siguranță oncologică, urmată de limfadenectomie (îndepărtarea chirurgicală a grupelor de ganglioni limfatici afectați de procesul neoplazic). Postoperator, bolnavii cu diseminări ganglionare multiple vor fi supuși radioterapiei.

Chirurgia micrografică Mohs este o nouă metodă de tratament chirurgical al carcinomului cu celule Merkel caracterizată prin excizia formațiunii tumorale concomitent cu efectuarea examenului histopatologic al fragmentelor tumorale excizate. Intervenția se realizează sub anestezie generală. Intraoperator, după extirparea tumorii, fragmentele tumorale secționate se congelează iar mai apoi sunt examinate microscopic. Dacă la nivelul marginilor formațiunii tumorale se mai întâlnesc celule canceroase, medicul chirurg va continua excizia  țesuturilor până când la nivelul marginilor fragmentelor extirpate nu se vor mai găsi celule canceroase la examinarea microscopică. După aceasta bolnavul va fi supus unei intervenții chirurgicale reconstructive.

În cazul bolii avansate loco-regional cu apariția metastazelor în organele aflate la distanță de tumora primară, se administrează tratamentul chimioterapic. Dintre medicamentele citostatice administrate în cazul bolnavilor cu carcinom cu celule Merkel amintim: Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, 2, 4-Dinitroclorobenzen (DNCB), Etoposid, 5-Fluorouracil, Topotecan. Administrarea medicamentelor citostatice se poate realiza intravenos sau se poate apela la medicamente citostatice cu aplicare topică (pe piele, la nivelul leziunii canceroase).   [1], [2], [5], [10], [11], [15], [21], [22], [23]

Evoluție și prognostic

Carcinomul cu celule Merkel prezintă o evoluție rapid-progresivă, cu apariția precoce a diseminării ganglionare, iar mai apoi cu apariția metastazelor pulmonare, osoase, hepatice sau cerebrale. Riscul de recădere în boală este foarte mare, recidivele tumorale fiind înregistrate în aproximativ 45% din cazuri. Recidivele tumorale pot apărea într-o perioadă de 5 luni de la încheierea tratamentului.

Prognosticul bolii depinde de:

• vârsta bolnavului în momentul depistării;
• stadiul în care se află boala în momentul diagnosticării;
• dimensiunea tumorii;
• localizarea formațiunii tumorale maligne;
• afectarea grupelor de ganglioni limfatici;
• apariția metastazelor în organele aflate la distanță;
• tipul de tratament administrat;
• răspunsul tumoral la tratament;
• existența altor afecțiuni necanceroase care pot determina agravarea stării generale a bolnavului sau pot împiedica administrarea anumitor medicamente citostatice (de exemplu medicamentele citostatice cu carciotoxicitate crescută sunt contraindicate bolnavilor cu afecțiuni cardiace);
• dacă este o tumoră primară sau recidivă (recidivele tumorale se asociază unui prognostic rezervat.

Supraviețuirea la 5 ani pentru bolnavii aflați în stadiul I de boală este de 70%, pentru bolnavii aflați în stadiul II de boală este de 50%, iar în cazul bolnavilor aflați în stadiul III de boală este de 30%. În cazul bolnavilor în stadiul IV de evoluție a bolii, cu diseminări ganglionare și metastaze la distanță, șansa de supraviețuire la 5 ani este de 20%. [1], [2], [3], [20]