Cancerul hepatic - Hepatocarcinomul

Cancerul hepatic reprezinta in prezent a treia cauza de deces prin cancer in lume. Incidenta de cancer hepatic este crescuta in Asia si Africa unde prevalenta hepatitei B si C endemice predispune la dezvoltarea de afectiuni hepatice cronice si secundare pentru carcinomul hepatocelular.

Prezentarea pacientilor cu hepatocarcinom la medic a evoluat semnificativ in ultimele decade. In timp ce in trecut tabloul clinic aferent cuprindea semnele unui cancer hepatic avansat: scadere in greutate severa, durere in hipocondrul drept si decompensare hepatica, astazi afectiunea este recunoscuta mult mai devreme datorita screeningului bolnavilor de ciroza, folosind scanarea computer tomografica si alfa-proteina serica.

Factorii de risc in dezvoltarea de cancerul hepatic cuprind: hepatita B si C, consumul de alcool, aflatoxina B1, consumul abuziv de medicamente si toxice, hemocromatoza si ciroza hepatica.

Durerea abdominala este cel mai intilnit simptom in cancerul hepatic si semnifica prezenta unei tumori voluminoase sau diseminarea cancerului. La un pacient cu ciroza compensata debutul simptomelor cuprinde aparitia ascitei, a icterului, emanciere musculara. La examenul fizic marirea de volum a ficatului poate fi singura manifestare.

Diagnosticul de certitudine pentru cancerul hepatic se pune pe baza examenului anatomipatologic al mostrelor de tesut hepatic prelevate prin biopsie din tumora.

Tratamentul pentru cancerul hepatic consta in rezectia tumorii. Multi pacienti nu sunt candidati ai acestei metode dat fiind stadiul avansat in care sunt diagnosticati. Ideal acestia ar putea fi vindecati prin transplant hepatic. Doar o fractiune din pacienti au acces la transplant si chiar in statele dezvoltate donarea de organe ramine un factor limitant major. La acesti pacienti terapiile locale de ablatie, incluzind ablatia prin radiofracventa, chemoembolizarea si agentii chimioterapeutici pot mari speranta de viata si constitui metode paliative.

Patogenie si cauze

Patogenie

Carcinomul hepatocelular este un cancer primar al ficatului si se dezvolta mai ales la pacientii care prezinta boli hepatice cronice si ciroza. Celula de origine se presupune ca este celula stem hepatica. Tumora progreseaza prin expansiune locala, diseminare intrahepatica si metastazare la distanta.

In general tumorile sunt descoperite la un examen de rutina sau cind devin simptomatice prin volumul lor sau relatia cu organele vecine. Se pot prezenta ca o singura masa lezionala sau o cresterea difuza a ficatului care poate fi greu de diferentiat de tesutul cirotic si nodulii de regenerare din jur la testele imagistice.

Manifestarile clinice se datoreaza obstructiei biliare sau afectarii vascularizatiei hepatice.
Fara tratament de ablatie, rezectie sau transplant, carcinomul hepatocelular cauzeaza insuficienta hepatica si deces.

Patogenia cancerului hepatic nu este elucidata inca, dar este clara interdependenta multifactoriala. Dupa unii cercetatori infectia cu virusul hepatitic B este factorul principal. Majoritatea cazurilor de carcinom hepatocelular au fost la pacienti cu ciroza hepatica de diverse etiologii, incluzind si pe cei cu markeri negativi pentru infectia cu HVB, dar care s-a descoperit ca au integrat in genomul hepatocitar ADN-viral.

Inflamatia, necroza, fibroza si regenerarea continua caracterizeaza ficatul cirotic si contribuie la dezvoltarea carcinomului hepatic.
Procesul de transformare maligna include o varietate de cai patogenice care pot fi modificate de interventia factorilor din mediul inconjurator si duce la alterari genetice care sa diminueze apoptoza si sa favorizeze proliferarea celulara.
Printre genele candidate la implicarea in declansarea unui carcinom hepatocelular se numara: p53, PIKCA si gena beta-catenin. Acestea par a suferi cel mai frecvent mutatii.

Cauze si factori de risc

Carcinomul hepatocelular este o afectiune multifactoriala. Factorii de risc care predispun la declansarea proceselor maligne cuprind:

• sexul masculin si virsta peste 60 de ani
• expunerea la substante chimice toxice din mediu
• utilizarea de estrogeni pentru anticonceptie
• hemocromatoza ereditara
• istoric familial pozitiv de cancer hepatic
• bolile alcoolice hepatice
• bolile virale hepatice: hepatita B si C.

Infectia hepatitica B
Rolul virusului hepatitic B in dezvoltarea cancerului hepatic este bine stabilit. La pacientii cu cancer si hepatita cronica B, materialul genetic viral este frecvent gasit in celulele tumorale. Se presupune ca acest material genetic altereaza structura normala a genomului celulelor hepatice, determinind transformarea lor maligna.
Cancerul hepatic apare la persoanele care au fost infectate devreme, in viata de adult tinar.

Infectia hepatitica C
Este de asemenea asociata cu dezvoltarea unui cancer hepatic. Majoritatea bolnavilor au asociata ciroza hepatica. Studiile au aratat ca durata de declansare a cancerului dupa infectare este de 28 de ani si la 8-10 ani de la instalarea cirozei. Pentru infectia cu HVC factorii de risc pentru dezvoltarea unui carcinom hepatocelular sunt: ciroza, virsta inaintata, sexul masculin, factorul tumoral alfa-proteina crescut, abuzul de alcool si co-infectia cu HVB.
Fata de HVB materialul genetic viral C nu este inserat in genomul hepatocitelor. Se considera ca proteina core virala este factorul declansator prin interferarea cu functia normala a genei p53 supresoare a tumorilor, permitind hepatocitelor sa prolifereze anormal.

Alcoolul
Ciroza cauzata de consumul cronic de alcool este asocierea cea mai comuna a cancerului hepatic in lumea dezvoltata. Frecvent bolnavii sunt consumatori abuziv de alcool care s-au oprit de citiva ani si se prezinta cu cancer hepatic. Este rara descoperirea unui bolnav de ciroza care consuma activ alcool cu cancer hepatic. Atunci cind consumul de alcool este stopat, celulele hepatice incearca se se vindece prin regenerare. In timpul regenerarii apar mutatiile genetice care explica aparitia cancerului dupa ce s-a oprit alcoolul. Pacientii care continua sa bea decedeaza mai degraba din complicatiile ficatului alcoolic non-canceroase.

Aflatoxina B1
Este cel mai potent agent cancerigen hepatic cunoscut. Este produsul unei ciuperci numite Aspergillus flavus care se gaseste in alimentele depozitate in mediu cald si umed. Exemple de astfel de alimente sunt: alunele, orezul, soia, porumbul si griul. Se presupune ca acestea cauzeaza cancerul prin mutatii ale genei p53 si interfera cu functia acesteia de supresare tumorala.

Medicamentele, drogurile si chimicalele
Nu exista medicamente care sa determina cancerul hepatic, dar hormonii feminini-estrogenii si steroizii anabolici sunt asociati cu dezvoltarea adenoamelor hepatice. Acestea sunt tumori benigne cu potential crescut de malignizare.
Anumite chimicale au fost asociate cu alte tipuri de cancer hepatic, de exemplu thorotrast, un agent de contrast utilizat in trecut, determina cancerul vaselor hepatice - angiosarcomul. Cloratul de vinil, un compus utilizat in industria maselor plastice poate cauza angiosarcom dupa ani de la expunere.

Hemocromatoza
Cancerul hepatic se va declansa la 30% din pacientii cu hemocromatoza ereditara. Riscul este crescut la cei care dezvolta ciroza secundara hemocromatozei.
Cancerul hepatic mai este asociat si cu deficienta de alfa1-antitripsina, tirozemia ereditara, ciroza biliara primara, colangita scleroasa primara, afectiuni care determina ciroza.

Semne si simptome

Simptomele de debut pentru cancerul hepatic sunt vagi si nespecifice afectiunilor hepatice. Perioada lunga intre cresterea tumorala si primele semne de cancer hepatic este prima cauza a mortalitatii crescute in rindul pacientilor. La momentul diagnosticului acestia prezinta fatigabilitate, febra, durere abdominala si anorexie. Pot parea emaciati si cu stare de rau general. Pe masura ce tumora creste in volum, intinde capsula care acopera ficatul la exterior, determinind durere in hipocondrul drept. Durerea se poate extinde in spate si umeri.

Unii pacienti pot dezvolta ascita in cavitatea abdominala. Altii pot prezenta semne de hemoragie in tractul digestiv.

Tumora poate bloca ductele biliare sau hepatice, conducind la icter scleral, tegumentar, urina si scaune inchise la culoare.
La examenul fizic se gaseste un ficat mare, sensibil. Cancerele hepatice sunt bine vascularizate si un flux crescut de singe tumoral se descarca in artera hepatica determinind turbulente. Acestea pot fi auzite la auscultatie cu stetoscopul la jumatate dintre pacienti.

Orice semn al diseminarii tumorale: ascita, icter, emanciere musculara, atrage un prognostic nefavorabil.
In cancerul avansat tumora se intinde local la tesuturile vecine sau prin vasele de singe la distanta. Local poate invada venele de drenaj hepatic, le blocheaza, determinind congestia hepatica. Vena cava inferioara este de asemenea blocata frecvent. Aceste blocaje au drept consecinta formarea de lichid de ascita si cresterea in volum a ficatului.

Metastazele la distanta se regasesc in plamini, oase si ganglionii limfatici regionali.

Cancerul hepatic mai este numit si „boala silentioasa” deoarece simptomele apar tardiv. Durerea este primul simptom care apare de obicei si este indicatia stadiului avansat al cancerului.

Diagnostic

Majoritatea pacientilor prezinta testele functionale hepatice modificate datorita cirozei. Daca acestea se inrautatesc poate fi suspicionat un cancer hepatic in evolutie.

Studii de laborator

• testarea pentru infectia cu HVB, HVC
• anemia, trombocitopenie ce sugereaza hipertensiune portala si splenomegalie
• hiponetremia este decoperita la ciroticii cu ascita si sugereaza afectare hepatica avansata
• creatinina serica crescuta poate arata un sindrom hepato-renal sau boala renala intrinseca
• indicele INR este semnificativ pentru o posibila rezectie hepatica
• hipoglicemia poate fi prezenta prin terminarea rezervelor de glicogen
• nivel scazut de alfa1-antitripsina sugereaza deficienta de alfa1-antitripsina
• hipercalcemia prin productie ectopica de hormon paratiroidian e posibila la 10% din pacienti
• hipercolesterolemia este prezenta la peste 10% dintre bolnavi
• bilirubinemia, bilirubina in urina, urobilinogenul urinar
• cresterea FA este sugestiva pentru carcinomul hepatic primar
• cresterea 5-nucleotidazei, ALT si AST
• in ciroze scad serumalbuminele, factorii de coagulare
• evaluarea depozitelor de fier din organism in hemocromatoza.

Studiul alfa-proteinei serice este o optiune pentru screeningul populational pentru detectarea cancerelor hepatice precoce. Este senzitiva in 40-64% din cazuri deoarece nu toate tumorile produc AFP. Proteina este rezultatul sintezei tumorale sau aregenerarii hepatocitelor. Astfel se pot produce confuzii in hepatita cronica activa C, dupa un transplant hepatic, secundar toxicitatii hepatice sau seroconversiei dupa infectia hepatitica B.
Atunci cind este crescuta la valori de peste 400 ng/mL are o specificitate de 75-91% in diagnosticarea carcinomului hepatocelular, in contextul clinic si imagistic adecvat.
Exista si alti markeri tumorali care nu sunt utilizati la scara larga inca. Acestia cuprind: des-gamma-carboxiprotrombina-DCP, o varianta a enzimei GGT si alfa-L-fucosidaza.

Studii imagistice

Computer tomografia axiala este un studiu frecvent utilizat pentru tumorile hepatice. Procedeul ideal este cel multi-faza, scanarea utilizind substante de contrast orale si intravenoase. Pozele sunt luate in trei faze:

• fara contrast intravenos
• cu contrast intravenos care evidentiaza sistemul arterial - faza arteriala
• cu contrast venos - faza venoasa.

Tumora este detectata pe baza vascularizarii arteriale bogate si eliminarea rapida a contrastului in faza venoasa portala. In contrast nodulii regenerativi apar atenuati in comparatie cu parenchimul vecin. Alte caracteristici includ vizualizarea capsulei tumorale, a mozaicului intern si invadarea venoasa portala. Leziunile mici sunt scapate la CT.

Radiologia toracica poate detecta metastazele pulmonare.

Ecografia abdominala hepatica poate fi dificila datorita nodulilor de regenerare prezenti in ciroza. In general hepatocarcinomul apare ca mase rotunde sau ovale cu margini netede. Leziunea este variabil hipoecogenica sau hiperecogenica, in functie de tesutul din jur si gradul de infiltrare grasa. Granita dintre carcinom si tesutul nodular cirotic este greu de distins. Utilizarea tehnicii Doppler este folositoare in determinarea vascularizatiei arteriale bogate a tumorii fata de nodulii de regenerare.

Biopsia hepatica prin aspirare pe ac fin a unei portiuni hepatice tumorale prin ghidaj echografic sau laparoscopie este necesara pentru examenul anatomopatologic. In cazul tumorilor mari care nu sunt candidate la rezectie biopsia nu este indicata deoarece este riscanta. La pacienti cu leziuni mai mici de 1 cm peste 50% dintre acestea vor fi maligne, de aceea biopsia nu este indicata. Leziunile de 1-2 cm necesita biopsie. In cazul leziunilor de peste 2 cm, AFP crescut si ciroza biopsia nu este indicata.

Tratament

Terapia medicala

Este indicata la pacientii care nu sunt candidati la rezectie chirurgicala sau transplant hepatic. Ablatia tumorala este o optiune de prelungire a vietii si de incadrare intr-un stadiu tumoral mai favorabil pentru rezectie - micsorarea tumorii.

Terapia cea mai folosita este chemoembolizarea arteriala prin trancateterizare. Aceasta presupune canularea arterei care hraneste tumora si eliberarea de doze crescute de chimioterapice local: doxorubicina, cisplatin, Mitomicina C. Studiile au aratat o crestere a ratei de supravietuire la 2 ani de la 27% la 63% prin aceasta metoda.
Deoarece terapia este bine tolerata si are o morbiditate minima poate fi optiunea pacientilor cu ciroza compensata pentru a reduce volumul tumoral si prelungirea vietii.
Complicatia cea mai comuna este sindromul postembolizare caracterizat de febra, ALT crescut si durere abdominala, aparand la 30-80% din cazuri.

O noua metoda este TheraSphere. Aceasta iradiaza in doze mici prin brahiterapie. Utilizeaza sfere de 20-40 micrometri de sticla incarcate cu ytriu radioactiv si eliberate prin angiografie. Radioterapia consta in iradierea tumorala cu 150 Gray in total pe 10-12 zile. Distanta de iradiere maxima este de 1 cm. Astfel pacientilor le poate fi redusa tumora si reincadrata in stadializarea tumorala pentru o noua sansa la rezectie si transplant. Riscurile constau in iradierea tractului digestiv.

Sorafenib este un agent oral nou introdus in terapia medicala, antiangiogenic, pro-poptotic si cu proprietati raf-kinazice. Activitatea kinazei raf-1 este crescuta la persoanele infectate cu HVC si creste riscul de neoplazie hepatica. Sorafenib inhiba activitatea acestei kinaze si a factorului de crestere endoteliala care detremina neovascularizatia carcinomului.

Controlul durerii poate provoca agravarea encefalopatiei portosistemice. Unii pacienti sunt sensibili la benzodiazepine altii la narcotice. Insomnia poate fi consecinta depresiei si fricii dar si a encefalopatiei. Encefalopatia este inrautatita de constipatia indusa de narcotice. Aceasta poate fi prevenita sau tratata cu lactuloza.

Asiprina si medicamentele asemanatoare aspirinei sunt contraindicate la bolnavii cu retentie lichidiana deoarece inhibitorii prostaglandinici cresc retentia de apa si sare.
Incarcarea lichidiana este controlata prin combinatia spironolactona si furosemid, spironolactona este inlocuita cu amilorid in caz de ginecomastie dureroasa.

Terapia chirurgicala

Extirparea completa a tumorii este singura sansa de vindecare pe termen lung.
Rezectia este optiunea pentru tumorile mai mici de 5 cm fara ciroza. Poate fi tolerata o rezectie hepatica de 50%.
La cei cu ciroza rezectia este mai limitata, iar supravietuirea la 5 ani este de 74%.
Dupa rezectie 75% vor dezvolta recurente intrahepatice in 5 ani. Poate fi de novo sau prin diseminarea locala anterioara.

Transplantul hepatic ortotopic ofera avantajele eliminarii recurentei din marginile rezectiei si inlaturarea ficatului cirotic, predispus la malignizare. Inlatura si grijile secundare capacitatii de regenerare post-rezectie a ficatului pentru a ajunge la un volum adecvat.
Prognosticul infaust al transplantului a fost corelat cu respingerea grefei, distributia bilobara a tumorii, invazia vasculara, gradul histologic inalt si nivele de alfa-fetoproteina peste 300 ng/ml. La acesti bolnavi recurenta este crescuta.

Terapiile de ablatie

Pot fi folosite pentru a reduce riscul progresiei tumorale sau in scop paliativ. Aceste procedee pot fi efectuate percutan, laparoscopic sau chirurgical.
Injectarea percutana de etanol a fost prima tehnica de ablatie utilizata. Presupune injectarea de alcool direct in tumora, prin ghidaj echografic. Sunt necesare 46 sedinte. Procedeul are insa o rata mare de recurenta tumorala.
Ablatia prin radiofrecventa introduce un ac in tumora iar un curent circula la un electrod. Curentul duce la agitatia ionilor in celule, generare de caldura locala si desicarea tesutului tumoral. Cimpul de tesut poate fi extins prin racire cu apa. Terapia necesita o singura sedinta.
Complicatiile sunt determinate de vascularizatia bogata si hemoragiile intratumorale, care scad temperatura locala in tesut si diminueaza eficacitatea tehnicii.
Crioterapia este o alta tehnica utilizata.

Prognostic

In ciuda tratamentului optim, carcinomul hepatocelular continua sa prezinte o rata a recurentei crescuta. Acesta reapare la 50-80% dintre pacienti dupa o rezectie la distanta de 2 ani. Factorii care cresc recurenta sunt invazia capsulei, marimea tumorei peste 5 cm, invazia vasculara si localizarea multipla.
Un examen CT este necesar la o luna dupa rezectie pentru a asigura extirparea completa a tumorii. Masurarea alfa-fetoproteinei si alte teste imagistice ar trebui efectuate la fiecare 3-6 luni in functie de riscul de recurenta. Dupa 2-3 ani intervalul de monitorizare poate fi largit.