Terapia radionuclidică a metastazelor osoase

Mulți pacienți cu o patologie malignă avansată dezvoltă metastaze osoase în evoluție; prezența metastazelor crește semnificativ riscul de morbiditate și de mortalitate. Deși metastazele osoase pot fi clinic silențioase, mulți pacienți suferă de dureri osoase intense care scad calitatea vieții acestora, în același timp crescând costul total al tratamentelor, prin administrarea în plus al unei medicații antialgice puternice.

Există mai multe strategii terapeutice, cele mai multe paliative, menite să reducă durerea la un nivel acceptabil pentru acești pacienți: terapia cu bifosfonați, radioterapia externă, terapia cu antagoniști ai receptorilor de endotelină. Terapia cu radionuclizi reprezintă o metodă de reducere a durerii care este de necontestat la ora actuală, având o eficacitate crescută cu efecte adverse puține și relativ neglijabile.

Un pacient poate beneficia de un tratament mai agresiv, prin combinarea mai multor tipuri de terapie, acest lucru ducând la creșterea eficacității și eficientiei respectivului tratament. (1)

Terapia sistemică cu radionuclizi

Terapia cu radionuclizi este o alternativă, uneori complementară, în încercarea de a reduce durerea intensă și de nesuportat provocată de metastazele osoase.

În prezent, radionuclizi precum Strontium-89, Samarium-153 și Rhenium-186 sunt recomandați a fi folosiți, mai ales în cazul pacienților cu multiple metastaze osoase răspândite în tot scheletul, caz în care radioterapia nu poate fi folosită în mod eficient. Acești radionuclizi sunt legați, în principal, de fosfonați care, datorită afinității lor pentru țesutul osos foarte activ metabolic, ajung direct și țintit la nivelul metastazelor osoase. Principalul sediu îl reprezintă leziunile osteoblastice, însă o parte din cantitatea de radiofarmaceutic ajunge și în leziunile ostolitice.

Totuși, utilizarea radionuclizilor nu crește supraviețuirea pacienților, cantitatea de radiație emisă nefiind suficientă pentru a distruge în mod semnificativ țesutul tumoral. Terapia sistemică radionuclidică este efectivă în reducerea durerii, crește calitatea vieții și reduce necesarul de antialgice administrate. Mai mult de 50% dintre pacienți declară reducerea în intensitate a durerilor după cel puțin o săptămână de la administrarea terapiei. Acest efect durează în medie câteva luni, tratamentul putându-se repeta în caz de necesitate. Este foarte important ca terapia să fie începută cât mai repede, chiar înainte ca metastazele osoase să producă durere. De aceea, este necesar ca aceste metastaze să fie descoperite cât mai precoce, scintigrafia osoasă de corp întreg, dar mai ales investigația PET/CT având un rol deosebit de important în atingerea acestui deziderat. (2) (3)

Indicații și contraindicații

La ora actuală, terapia cu radionuclizi se folosește în tratamentul metastazlor în caz de cancer de prostată, cancer de sân, cancer pulmonar și osteosarcom.
Indicațiile pentru terapie se fac și în funcție de caracterul durerii:

• durere atroce cu necesar mare de antialgice;
  
• sedii multiple ale durerii;
  
• durere osoasă care reapare după tratamentul prin radioterapie externă.
  

Perspective de utilizare a terapiei sistemice cu radionuclizi:

• număr limitat de metastaze osoase dureroase;
• sediu unic al durerii;
• sedii metastatice multiple, dar fără durere;
• pacienți fără metastaze, dar cu risc înalt de a dezvolta determinări secundare osoase.

Contraindicațiile terapiei sistemice cu radionuclizi:

• trombocite < 100. 000/mm3;
• leucocite < 2. 500/mm3;
• scădere marcată și rapidă a elementelor sangvine;
• după stabilizarea prin radioterapie sau pe cale chirurgicală, a compresiei măduvei spinării;
• fractură patologică sau compresiunea măduvei spinării;
• chimioterapie recentă mielosupresivă;
• coagulopatie intravasculară diseminată;
• speranța de viață sub 12 săptămâni.

Stronțium-89 (Sr-89)

Strontium-89 are un timp de înjumătățire fizic de aproximativ 50,5 zile și se dezintegrează prin emisii de radiații beta cu o energie de 1463 KeV. Este folosit sub formă de clorură, iar din punct de vedere chimic mimează calciul.

Sr-89 este distribuit în organism acolo unde, în mod normal, calciul este metabolizat pentru a forma țesut osos nou. Astfel că, aproximativ 70% din doza administrată, este reținută la nivelul osului, iar restul este excretată prin urină și în tractul gastro-intestinal. În osul sănătos Sr-89 are un timp de înjumătățire biologic de 14 zile, în timp ce în osul cu metastaze timpul biologic de înjumătățire ajunge la 50 de zile. În consecință, concentrația de Sr-89 la nivelul tumorii o să fie de 5-10 ori mai mare decât la nivelul osului sănătos.
Răspunsul la tratament apare după 4 zile de la administrarea terapiei, dar poate să apară chiar și după o lună. Efectul tratamentului poate să dureze până la 15 luni. Este posibilă repetarea administrării în caz de nevoie.

Răspunsul la terapie este mai intens dacă pacientul are o stare generală bună, metastazele nu sunt foarte agresive, iar leziuniile sunt de tip osteoblastic.
Cercetăriile au demonstrat că doza cea mai potrivită din punct de vedere al costului și eficienței este de 2. 1 MBq/kg, doză suficientă pentru a obține rezultate semnificative. (4)

Samarium-153 (Sm-153)

Samarium -153 are un timp de înjumătățire fizic de 46, 7 ore și se dezintegrează sub formă de radiații beta, cât și sub formă de radiații gamma. Energia maximă a radiației beta este de 825 KeV, în timp ce energia radiației gamma este de 103 KeV.

Sm-153 este legat de etilen-diamino-tetra-metilen-phosfonat (EDTMP), fapt ce îi conferă afinitate pentru zonele osoase cu un metabolism accelerat.
Este rapid eliminat din sânge, în aproximativ 5 minute și este excretat prin urină în aproximativ 6 ore.
La nivelul metastazelor osoase se găsește într-o concentrație de aproximativ 5 ori mai mare decât Ia nivelul osului sănătos.

În mod particular, Sm-153 a fost folosit cu succes și în tratamentul unor patologii benigne precum boala Paget osoasă, poliatrita reumatoidă și spondilita ankilozantă.
Rezultatele apar la aproximativ 5-10 zile după administrarea tratamentului și efectul durează în medie 4 luni. Repetarea tratamentului s-a dovedit a fi eficace și fezabilă.
Doză de Sm-153 administrată este de 37 MBq/kg. (5)

Rhenium-186 (Re-186)

Rhenium-186 a fost evaluat în câteva studii clinice, însă nu este folosit încă la scară largă pentru tratamentul de rutină al metastazelor osoase. Studiile au arătat însă, că este un radionuclid eficient și sigur în reducerea dureriilor osoase de cauza metastatică.

Re-186 are un timp de înjumătățire fizic de 3, 7 zile și emite atât radiații beta, cât și radiații gamma. Energia radiației beta este de 1070 KeV, iar energia radiației gamma este de 137 KeV.

Este excretat din sânge în aproximativ 41 de ore, iar 70% este excretat în urină în primele 24 de ore.
Pentru a avea afinitate pentru țesutul osos metastatic, Re-86 este legat de hidroxi-etiliden-diphosfat (HEDP).

Rezultatele apar la aproximativ 1-3 săptămâni după administrarea tratamentului și efectul durează 5-12 luni. Rata de răspuns la tratament este de aproximativ 80%.
Doza de Re-186 administrată este de 19 MBq/kg. (6)

Efecte adverse și toxicitatea terapiei cu radionuclizi

Toxicitatea și afectele adverse asupra pacientului diferă în funcție de caracteristicile radionuclidului. În cele mai multe cazuri toxicitatea asupra măduvei osoase este principalul motiv de îngrijorare. Totuși, mielotoxicitatea este redusă și cu efecte reversibile.

În cazul terapiei cu Sr-89 se observă o scădere de 27-30% a leucocitelor și trombocitelor, scădere care apare până la 80% dintre pacienți. În schimb eritrocitele scad doar în mod excepțional. După tratament însă, numărul elementelor figurate ale sângelui revine la normal fără un tratament ajutător.

Aproximativ 10% dintre pacienții tratați cu Sm-153 au raportat creșterea intensității durerii osoase în primele 10 zile de la administrare. Acest lucru se datoreză fenomenului „flare”, în care activitatea osteoblastică crește, fapt care reprezintă un semn de evoluție pozitivă a tratamentului.

Scăderea leucocitelor și trombocitelor în cazul administrării Sm-153 este mai severă, cu aproximativ 50% față de nivelul de bază. Totuși această scădere este reversibilă, elementele sangvine revenind la normal după un timp de câteva săptămâni.
Mielotoxicitatea reprezintă cel mai frecvent efect advers al terapiei cu radionuclizi, de o gravitate medie; totuși, riscurile date de toxicitatea radionuclizilor sunt mici în comparație cu beneficiile pe care această terapie le are în tratamentul paliativ al metastazelor osoase.

Radioterapie externă sau terapie radionuclidică sistemică?

Metastazele osoase beneficiază atât de terapie sistemică cu radionuclizi, cât și de radioterapie externă. Ambele tipuri de tratament au eficiență asemănătoare, cu o rată de răspuns global de 70-80%.

Avantajele radioterapiei externe constau în faptul că scăderea intensității durerii apare foarte repede după tratament, dar durata efectului este relativ scurtă, pe când în cazul terapiei radionuclidice răspunsul apare mai lent, dar efectul este de durată.
Radioterapia este eficientă în cazul leziunilor osteolitice, pe când terapia cu Sr-89 este mai eficientă în cazul leziuniilor osteoblastice.

Din punctul de vedere al efectelor adverse, ambele tipuri de terapii provoacă mielotoxicitate, în plus radioterapia externă având și efecte adverse greu tolerabile la nivelul sistemului gastro-intestinal, dar și alte efecte precum infertilitate (iradierea oasele pelvisului) sau afectarea pielii.
Din nefericire, niciuna dintre terapii nu a îmbunătățit ratele de supraviețuire ale pacienților, însă efectul pozitiv asupra calității vieții acestora este indubitabil. (7)

Terapia radionuclidică sistemică combinată cu chimioterapia cu bifosfonați

Principala preocupare la ora actuală este de a îmbunătăți eficiența terapiei radionuclidice sistemice, folosită de una singură sau în combinație cu alte terapii de reducere a durerilor osoase metastatice.

O soluție care se dovedește de succes este combinarea terapiei radionuclidice cu chimioterapice de nouă generație, în special bifosfonații.

Bifosfonații sunt de elecție în cazul hipercalcemiei induse de tumori și sunt folosiți, mai recent, în tratamentul metastazelor osoase, singuri sau în combinație cu agenți citotoxici. Cele mai recente generații de bifosfonați sunt de mii de ori mai puternice decât generațiile vechi. În special clodronatul și pamidronatul se află în cercetări avansate și promit rezultate încurajatoare.

La ora actuală, acidul zoledronic este principalul bifosfonat care arată o eficiență sporită în tratamentul metastazelor osoase osteoblastice. (1)

Teoretic, bifosfonatii și radionuclizii utilizați sunt în competiție pentru același loc de legare la nivelul cristalului de hidroxiapatită, astfel încât aceste două tratamente nu ar trebui administrate în aceeași zi. Unele studii demonstrează că bifosfonatii nu influențează semnificativ captarea radionuclizilor la nivelul sistemului osos, astfel că tratamentul pare sigur și fezabil, însă este nevoie de mai multe dovezi pentru a se formula o concluzie cu privire la acest aspect.
Un studiu recent dovedește eficacitatea crescută a terapiei combinate în tratamentului metastazelor osoase la pacienții cu cancer de prostată. Rezultatele sunt mult mai eficiente decât în cazul în care bifosfonații sau radionuclizii sunt folosiți de unii singuri. Dar, după cum am menționat, mai sunt necesare și alte studii pentru a demonstra fără echivoc, superioritatea terapiei combinate. (8)

Terapia sistemică cu radionuclizi în tratamentul metastazelor osoase este folosită cu succes în Statele Unite ale Americii cât și în Europa. Din păcate, în România, la ora actuală asemenea tratamente sunt practic inexistente.
În România Sr-89 se găsește sub denumirea comercială de Metastron.