Riscurile imunoterapiei în oncologie

Rolul sistemului imunitar în cancer are la bază interacțiunile dinamice dintre celulele imune și cele maligne. Celula imună detectează anomaliile genetice și celulare de la nivelul celulei maligne. Celula malignă poate influența activitatea celulei imune, reușind să scape de recunoașterea și distrugerea de către aceasta.

Imunosupravegherea se referă la procesul prin care sistemul imun identifică și răspunde la agenții patogeni precum celulele precanceroase sau canceroase. Teoria imunosupravegherii a fost încadrată într-un concept mai larg numit imunoeditare a celulei canceroase, ce detaliază diferite faze a interacțiunii dintre cancer și sistem imun: eliminare, echilibru și evadare. În faza de eliminare, un răspuns imun puternic față de o tumoră duce la eliminarea c succes a celulelor tumorale. Când sistemul imun este incapabil de a elimina complet tumora, o fază de echilibru apare; tumora rămâne într-o fază de stagnare, fără a progresa sau a metastaza. Persistența echilibrului poate conduce la selectarea celulelor care dobândesc rezistență sau care sunt capabile de a evita răspunsul imun antiumoral. Această fază este faza de evadare, când celula tumorală scapă de răspunsul imun, aceasta crescând și progresând spre cancer.

Imunoterapia învață sistemul imun să atace celulele tumorale prin reglarea moleculelor implicate în activarea celulelor sistemului imun. În concluzie, acest concept terapeutic urmărește activarea sau reactivarea răspunsului imun antitumoral pentru a preveni sau a stopa mecanismele de evadare angajate în celula tumorală.

Inhibitorii imunitari ai punctelor de control (immune checkpoint inhibitors)

Mecanism de acțiune:
Celula T activatoare este o componentă esențială a imunității antitumorale, necesitând costimularea prin mai mult de un mecanism. Legarea de un antigen specific al receptorului celulei T a complexului major de histocompatibilitate de celula prezentatoare de antigen trebuie însoțită de semnale costimulatoare. CD28 este un factor costimulator expirmat pe celulele T. Legarea adecvată a CD28 de familia B7 a factorilor de costimulare pe celula prezentatoare de antigen este necesară pentru proliferarea celulei T și activare deplină. Prezența factorilor de creștere precum IL-2 stimulează celula T în a se diferenția și a supraviețui.

Inhibitorii CTLA-4:
CTLA-4 este exprimat de celulele CD4+ (helper), CD8+ (citotoxic) și de celulele T reglatoare. Funcțiile CTLA-4: inhibitor precoce a semnalului în timpul fazei primare de activare a celulei T activatoare, localizată în ganglionii limfatici. Expresia de la nivelul suprafeței celulei CTLA-4 este influențată de mai mulți factori printre care se numără antigenul specific al receptorului celulei T și anumite citokine.
Blocada CTLA-4 duce la un număr mare de clone a celulei T efectoare care devin active și proloferează pentru a reduce activitatea imunosupresoare a celulei reglatoare T.

Inhibitorii PD-1/PD-L1:
PD-1 este un receptor prezent la suprafața mai multor celule imune precum celulele T, celulele B și celulele NK. Liganzii acestuia, PD-L1 și PD-L2 diferite țesuturi de exprimare. PD-L1 este exprimat de către o varietate de țesuturi, inclusiv celulele tumorale, pe când PD-L2 este exprimat cu preponderență la nivelul celulelor hematopoietice.
Semnalizarea PD-1 exercită un efect inhibitor în timpul fazei efectorii prin inhibarea celulelor T activate anterior în țesuturile periferice. Reduce proliferarea celulelor T prin reducerea sintezei de interferon gamma, TNF alfa și IL-2. Pe lângă efectul blocării apoptozei celulelor tumorale, interacțiunea PD-1 cu PD-L1/PD-L2 poate duce la pierderea progresivă a funcțiilor celulelor T și la transformarea celulelor T efectoare în celule T reglatoare cu proprietăți imunosupresoare. Semnalizarea PD-1 are rol în răspunsul antitumoral, iar blocada PD-1/PD-L1 poate duce la reactivarea populațiilor de celule T care au obosit de la expunerea prelungită la antigeni precum celulelor antitumorale T.

Reacții adverse:

Monoterapie cu anti CTLA-4:
Cele mai frecvente efecte adverse raportate au fost cele dermatologice și cele gastrointestinale, urmate de cele endocrine și hepatice. Cele mai comune reacții adverse severe au inclus diareea, colita, enzime hepatice elevare și hipofizită. Utilizarea în adjuvanță a Ipilimumabului este asociată cu efecte adverse mai des întâlnite.

Monoterapie cu PD-1/PD-L1:
Incidența efectelor adverse pare să fie mai puțin dependentă de doză decât pentru Ipilimumab și variază în funcție de localizare. Rata efectelor adverse severe a fost oarecum similară pentru Pembrolizumamb, Nivolumab și Atezolizumab, variind de la 5% la 8%.

Terapie combinată:
Administrarea combinată de imunoterapie cu alt tip de tratament (imunoterapie, chimioterapie sau terapie țintită) promite o eficacitate ridicată dar cu prețul creșterii incidenței efectelor adverse față de monoterapie. Imunoterapia combinată pe bază de CTLA-4 cu PD-1 atrage mai multe efecte adverse decât blocada PD-1 singură, cu reacții severe în proporție de 55-60% față de 10-20% în cazul monoterapiei cu PD-1.
În acest moment, combinația aprobată de imunoterapie este cea bazată pe Nivolumab cu Ipilimumab în tratamentul melanomului, cancerului renal cu celule clare sau a tumorilor cu microinstabilitate. Dubla terapie s-a dovedit a avea beneficiu asupra supraviețuirii față de monoterapie în melanomul avansat.

Întrebarea care preocupă lumea medicală este dacă dezvoltarea anumitor reacții adverse este legată de un răspuns și o supraviețuire mai bună.

Toxicitatea cutanată s-a dovedit a fi un factor de prognostic pozitiv la pacienții cu melanom care au primit mai multe tipuri de imunoterapie. Acest merit îi este atribuit, mai ales, celor care dezvoltă vitiligo, fiind asociat cu un răspuns terapeutic mai bun la Pembrolizumab. Pacienții cu melanom care au primit Nivolumab, vitiligo și rash-ul au fost asociați cu o rată a supraviețuirii mai lungă.

Managementul specific reacțiilor adverse din imunoterapie:

• consultație de către un specialist în efectul advers manifestat (dermatolog, gastroenterolog, endocrinolog etc)
• reevaluarea statusului tumoral în vederea reluării imunoterapiei în ciuda toxicităților

Reacții legate de administrare:

Cele mai frecvente la Atezolizumab (inhibitor PD-L1) :
25% dintre pacienți au manifestat reacție adversă la administrare, de orice grad, cu o rată de 0,7% a reacțiilor severe. Majoritatea au apărut la prima administrare. Premedicația a redus severitatea reacțiilor. Se recomandă adminstrarea de acetaminofen și difenhidramină înaintea administrării primelor 4 cicluri.
Majoritatea sunt reacții de grad mediu asociate cu subfebrilități, frisoane, cefalee și grețuri.

Incidența oricărei reacții adverse la administrare a fost de 1,3% pentru Atezolizumab, 2,2% pentru Durvalumab, <10% pentru inhibitorii PD-1 și sub 1% pentru monoterapie cu Ipilimumab.

Toxicitatea dermatologică:

Afectarea dermatologică inflamatorie tipică apare în primele 2 cicluri de tratament. Ipilimumab este asociat cu frecvențe mai mari a efectelor adverse cutanate decât inhibitorii PD-1/PD-L1 (37-70% pentru Ipilimumab, 17-40% pentru inhibitorii PD-1/PD-L1).

Efectele severe apar în proporție de 1-3% pentru Ipilimumab și inhibitorii PD-1/PD-L1. Combinațiile bazate pe blocada CTLA-4 cu PD-1/PD-L1 conduc la reacții severe, mai frecvente și cu debut precoce.

Cea mai frecventă manifestare este sub forma rash-ului maculopapular însoțit sau nu de prurit. Pacienții cu melanom, aflați sub tratament cu inhibitor de PD-1, prezintă deseori vitiligo, de obicei cu manifestare tardivă în cursul tratamentului. Afecțiunile cutanate inflamatorii observate sunt: eczemele, lichenii și psoriazisul, precum și dermatita buloasă. Alopecia și repigmentarea părului au mai fost raportate.

Majoritatea reacțiilor dermatologice sunt de severitate redusă, dar au fost raportate și cazuri rare de sindrom Steven-Johnson sau necroliză toxică epidermală și rash cu eozinofilie și simptome sistemice.

Management:

• examenul pielii, incluzând mucoasele
• istoricul pacientului legat de boli inflamatorii cutanate
• tratament local cu corticosteroizi
• antihistaminice orale
• emoliente topice
• stoparea sau amânarea imunoterapiei

Toxicitatea gastrointestinală:

Simptome precum diareea sau colita (diaree, crampe) sunt raportate în săptămânile 6-8 de la debutul tratamentului. Au fost raportate mai frecvent în monoterapia cu anti-CTLA-4 decât la inhibitorii PD-1/PD-L1. Diareea a apărut la jumătate dintre pacienți, cu o incidență tipică între 30-40%. Adăugarea unui inhibitor PD-1/PD-L1 a dus la creșterea incidenței reacțiilor adverse. Gradul simptomelor nu este corelat cu severitatea colitei.

Management:

• corticosteroid, asociat cu o creștere a ratei infecțiilor dacă nu a fost asociat și Infliximab. Vedolizumab poate fi efficient în inflamația rezistentă la infliximab a intestinului subțire și a colonului.
• sânge în scaun sau febră
• loperamid sau difenoxilat/atropine însoțite d ehidratare adecvată
• amânarea imunoterapiei
• analiza scaunului
• CT abdominal/pelvian cu contrast
• consult gastroenterologic (colonoscopie, rectosigmoidoscopie sau endoscopie digestive superioară)

Toxicitatea hepatică:

Apare la o frecvență mai mică decât diareea și colita, deseori moderată, dar poate fi severă sau chiar fatală în cazuri rare.

Creșterea asimptomatică a transaminazelor (ASAT, ALAT) este cea mai comună reacție adversă hepatică. Incidența acesteia este estimată la 3-9% pentru Ipilimumab și 0,7-1,8% pentru inhibitorii PD-1/PD-L1. Terapia combinată este asociată cu un risc al hepatotoxicității mai mare (29% hepatotoxicitate de orice grad și 17% hepatotoxicitate de grad înalt). Timpul mediu de debut este la 5-6 săptămâni de la începerea tratamentului.

Hepatita autoimună și hepatita indusă medicamentos sunt greu de diferențiat. Diagnosticul diferențial se poate face histologic și imagistic.

Management:

• corticoterapie
• micofenolat în hepatita severă persistentă la corticoterapie
• ciclosporine în hepatita refractară la corticoterapie
• Infliximabul nu este recomandat datorită toxicității hepatice
• întreruperea sau amânarea imunoterapiei în funcție de alterarea nivelului bilirubinei

Toxicitatea endocrină:

Disfuncția glandei tiroide, pituitare, suprarenalelor și pancreasului, manifestată prin hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizită, diabet zaharat tip I și insuficiență suprarenală primară.

Este necesară diferențierea afecțiunii endocrine, primară sau secundară, pentru a trata corect patologia. Este necesar ajutorul unui medic endocrinolog.

Hipofizita este caracteristică tratamentului cu Ipilimumab, pe când disfuncția tiroidiană este mai comună inhibitorilor PD-1/PD-L1. Diabetul zaharat tip I și insuficiența suprarenaliană primară sunt efecte adverse mai rar întâlnite.

Management:

• terapie hormonală de substituție
• corticoterapie (cu excepția diabetului zaharat tip I și a hipotiroidismului)
• dozarea hormonilor tiroidieni (TSH, FT4) la 4-6 săptămâni/12-18 săptămâni la pacienții asimtomatici sau cu funcție tiroidiană normală. Dozarea T3 se recomandă când se descoperă anomalii la restul investigațiilor
• dozarea ACTH, TSH, FT4, testosteronul la bărbați, FSH, LH la femei și estrogenul la premenopauzale. În hipofizită, ACTH, AM cortisol, sodium, potasiu, testosterone și DHEA-S vor fi scăzute. RMN de hipofiză la pacientul symptomatic
• consult endocrinologic
• amânarea sau stoparea imunoterapiei

Toxicitatea pulmonară:

Pneumonita de orice grad apare în terapia cu inhibitorii PD-1/PD-L1 (<5% de orice grad, 1% pentru pneumonita de grad înalt). Ipilimumab are o incidență redusă în monoterapie pentru penumonită.

Pneumonita de grad I, categorizată ca asimptomatică, constă în afectarea a mai puțin de 25% din parenchim sau un singur lob. Pneumonita de grad 2 este caracterizată de apariția unor simptome noi sau de agravarea altora vechi precum dispnee, tuse, durere toracică, febră. Pneumonita severă include toți lobii sau mai mult de 50% din parenchim. Pneumonita de grad 4, amenințătoare de viață, afectează serios funcția respiratorie.

Management:

• saturația oxigenului
• teste funcționale respiratorii
• CT toracic (aspect de sticlă mată)
• consult pneumologic
• examen bacteriologic din spută, sânge, urină
• antibioterapie/ bronhoscopie cu lavaj bronhoalveolar/ corticoterapie
• amânarea sau oprirea imunoterapiei

Toxicitatea renală:

2% pentru monoterapie și până la 4,9% pentru imunoterapie combinată. Incidența toxicității severe este de 0,6%. Pentru Ipilimumab, aceasta se instalează în jurul săptămânii 6-12, dar la 3-12 săptămâni pentru inhibitorii PD-1/PD-L1.

Creșterea creatininei de 1,5-2 ori sau o creștere cu peste 0,3 mg/dl duce la o afectare de grad 1.
Creșterea creatininei de 2-3 ori o cataloghează drept o afectare renală de grad 2.
Creșterea de peste 3 ori sau peste 4 mg/dl, afectare severă, de grad 3.
Creatinina mai mare de peste 6 ori indică o afecțiune amenințătoare de viață și necesită dializă.

Semnele insuficienței renale acute: azotemia, creșterea cretininei, alterarea electroliților și a echilibrului acido-bazic, modificări ale urinei.

Management:

• dozare creatinină, uree, ASTRUP, ionogramă, sumar de urină
• stoparea medicației nefrotoxice (AINS)
• ajustarea dozelor medicamentelor rămase în funcție de clearance-ul cretininei
• proteinuria (ANCA, C3, C4, ANA, anti-AND dublu catenar, factor reumatoid)
• corticoterapie
• amânarea sau stoparea imunoterapiei

Toxicitatea neurologică:

Miastenia gravis, neuropatie centrală sau periferică, meningită aseptică, encefalită, mielita transversă sunt câteva dintre afecțiunile sistemului nervos documentate drept efecte adverse. Din start afectarea sistemului nervos e considerat un efect advers de grad mai mare.

Au fost raportate cazuri de deces în urma encefalitelor autoimune, miasteniei gravis, sindroamelor miastenice și a polineuropatiei demielinizante imune acute. Efectele adverse cele mai frecvente în imunoterapie cu final prost au fost encefalita și miastenia gravis.
Media debutului simptomelor este la 6 săptămâni.

Management:

• consult neurologic
• corticoterapie
• plasmafereză
• rituximab
• ciclosporine
• teste funcționale respiratorii
• electromiografie
• studiu de conducere nervoasă
• RMN cerebral sau al coloanei vertebrale
• probe de laborator: hemoleucogramă, proteine plasmatice, VSH, PCR, CK, aldolaza, etc.
• puncție lombară
• întreruperea sau stoparea imunoterapiei

Toxicitatea cardiovasculară:

Efectele adverse asupra aparatului cardiovascular sunt cu potențial fatal, asociate cu Ipilimumab, Pembrolizumab și Nivolumab. Manifestările clinice includ: miocardită, cardiomiopatie, fibroză cardiacă, insuficiență cardiacă și stop cardiac. Miocardita e mai frecventă la pacienții ce primesc combinație de imunoterapie și la pacienții diabetici.

În efectele adverse cardiace de grad 3, aritmia e însoțită de modificări ecocardiografice fără hipotensiune și biomarkeri cardiaci elevați. Afectarea vieții manifestată prin aritmie, instabilitate hemodinamică și biomarkeri de 3 ori mai mari față de valoarea normală.

Management:

• consult cardiologic
• EKG
• RMN cardiac
• biomarkeri cardiaci: CK, troponina
• biomarkeri inflamatorii: VSH, PCR, hemoleucograma
• detectare cauză virală
• ecocord
• biopsie
• întreruperea imunoterapiei
• corticoterapie
• Infliximab
• globulină antimiocite

Toxicitatea musculoscheletală:

Include artrita, miozita și mialgiile. Miozita e caracterizată de inflamarea mușchilor scheletali, iar mialgia implică disconfortul marcat de cauză musculară. Artrita constă în durerea articulară însoțită sau nu de edemul și rigiditatea după repaus. Miozita severă poate fi rara fatală și e documentată în cazul inhibitorilor de PD-1/PD-L1.

Management:

• AINS, corticoterapie
• examen obiectiv
• radiografie, ecografie, RMN al articulației afectate
• continuarea imunoterapiei în cazurile ușoare sau amânarea dozei în cazurile de severitate medie
• consult reumatologic
• CK, aldolaza
• terapia durerii
• biopsie musculară

Concluzii:

Imunoterapia reprezintă viitorul tratamentului personalizat în oncologie. Deși la inceput, acest demers terapeutic promițător trebuie atent evaluat și observate fiecare modificare în stare și acuzele pacientului. Accesul la un astfel de tratament reprezintă trecerea într-o etapă nouă a tratării cu mai mult succes a cancerului.