Genetica cancerului

Studiile genetice efectuate în oncologia umană au fost determinate de investigații realizate pe animale, care au indicat frecvența crescută a cancerului la anumite animale și frecvența scăzută la altele (ambele făcând parte din aceeași specie).

Ulterior s-a demonstrat faptul că această boală este necontagioasă și că factorul ereditar are o importanță deosebit de mare în dezvoltarea procesului tumoral. Astfel, putem spune că orice tip de boală neoplazică se află sub influența factorului ereditar, acesta având o importanță deosebită, chiar și în cazul implicării celorlați factori carcinogeni (factori fizici, chimici, imunologici, biologici, endocrini etc.), pentru că genotipul uman generează răspunsul celulei la factorul carcinogen și indică tipul de țesut în care va avea loc declanșarea răspunsului celular.

Există anumite aspecte legate de genetica cancerului uman: 

• efectuarea examenului histopatologic este absolut necesară pentru a putea depista zona anatomică de dezvoltare a tumorii maligne inițiale și posibilele zone de metastazare la distanță; acestea ajută în punerea unui diagnostic corect;
• familiile în cadrul cărora s-a demonstrat dezvoltarea bolii neoplazice pe un teren ereditar prezintă material genetic comun, mod de viață și obiceiuri (alimentare, comportamentale, ocupaționale) similare.

Acestea includ:

• expunerea la radiația solară (de exemplu, la indivizii cu Xeroderma pigmentosum-mutația ARN-polimerazei, aceasta împiedică vindecarea leziunilor tegumentare produse de razele UV și astfel reprezintă un factor de risc ereditar în apariția melanomului malign);
• mutații ale solului (zone unde au avut loc accidente nucleare);
• profesia/meseria (minerit, industria țesătoriei etc.);
• fumatul și consumul de alcool;
• statusul socio-economic;
• condiții de mediu (flora, fauna, poluarea);
• anumite obiceiuri religioase (de ex. circumcizia și dezvoltarea cancerului penian);alimentația etc.

Neoplasmele cu debut tardiv pot ascunde modul de progresie a bolii. Unele persoane cu predispoziție ereditară la această boală poate deceda mult mai repede din cauza altor patologii neasociate cancerului.

Au fost efectuate numeroase studii genetice pentru a descoperi structura cromozomială a tumorilor maligne umane. Astfel au fost identificate la nivelul celulelor canceroase modificarea numărului de cromozomi și prezența unor mutații structurale.
Există totuși unele semne de întrebare, deoarece anumite modificări apărute în structura și numărul cromozomilor, existente în anumite tipuri tumorale, pot reprezenta sau nu factorul declanșator de malignizare a unei celule normale. [1], [2], [3]

Cariotipul uman normal 

Celulele somatice ale cariotipului uman sunt alcătuite din 46 cromozomi, grupați în 23 de perechi. O pereche dintre acestea reprezintă cromozomii sexului (XX la femei, XY la bărbați), iar restul sunt perechi autozomale.
Cromozomii aflați în metafază (etapă a ciclului celular) sunt formați din două cromatide (segmente obținute în urma scindării în plan longitudinal a unui cromozom) paralele, unite la nivelul centromerului (porțiune a cromozomului la nivelul căruia se unesc cele două cromatide).

În funcție de localizarea centromerului la nivelul cromozomului există următoarele tipuri de cromozomi:

• cromozomi metacentrici: centromerul este poziționat în porțiunea mijlocie a cromozomului;
• cromozomi submetacentrici: centromerul este poziționat în apropierea porțiunii mijlocii a cromozomului, dar nu în mijloc;
• cromozomi subtelocentrici: centromerul este situat în porțiunea mediană a cromatidelor;
• cromozomi acrocentrici: centromerul este poziționat aproape de periferia cromozomului;
• cromozomi telocentrici: centromerul este poziționat la periferia cromozomului. [1], [2], [3], [5]

Anomalii mutaționale ale cariotipului uman

Anomalii cromozomiale numerice

Numărul diploid (2n) semnifică prezența celor 46 de cromozomi la nivelul celulelor umane normale.
Numărul haploid (n) semnifică înjumătățirea numărului diploid de cromozomi și reprezintă numărul cromozomial existent la nivelul gameților (celulele sexului).
Euploidia (3n, 4n, 5n etc. ) semnifică multiplicarea exactă a numărului inițial haploid.
Numărul cromozomial aneuploid (2n+1, 2n+2 etc. ) semnifică numărul de cromozomi care nu se potrivesc multiplicării exacte a numărului haploid.
Hipoploidia reprezintă lipsa unui cromozom din cadrul unei perechi cromozomiale. Aici sunt incluse celulele monosomice (2n-1, de exemplu monosomia X sau ovariană).
Hiperploidia semnifică prezența unui cromozom supranumerar în cadrul unei perechi cromozomiale. În această categorie sunt incluse trisomiile (celule trisomice 2n+1, de exemplu trisomia 21, trisomia 13, trisomia 18, trisomia 21).
Mixoploidia (mozaicismul cromozomial) semnifică conviețuirea unor mase celulare disticte, amestecate.

Anomalii cromozomiale structurale

Acestea apar în urma diferitelor rupturi realizate la nivelul cromozomilor. Deleția cromozomială semnifică ștergerea unei porțiuni cromozomiale.
Cromozomii inelari se formează printr-o dublă ruptură a porțiunii terminale a cromozomului, urmată de reîntregirea structurilor cromozomiale rupte.
Inversia cromozomială se produce în cadrul unei rupturi cromozomiale duble. După ruptura brațului cromozomial, fragmentul cromozomial rupt este rotat la 180 grade iar mai apoi lipit la nivelul locului de ruptură.
Translocațiile cromozomiale reprezintă schimbul de fragmente cromozomiale între doi cromozomi omologi. [2], [3], [4], [5]

Mutațiile cromozomiale și cancerul

Mutațiile cromozomiale care au loc la nivelul celulelor reprezintă principalul factor declanșator al malignizării celulelor normale. Această malignizare celulară este, mai apoi, influențată și de prezența factorilor de mediu, deficiențe genetice de reparare a ADN-ului uman etc.
Pentru malignizarea unei celule normale este necesar ca la nivelul respectivei celule să aibă loc o serie de mutații. În cazul tumorilor maligne ereditare, numărul de mutații produs la nivelul celulei este mai redus deoarece prima mutație celulară are loc în momentul fecundării și formării zigotului. [1], [3], [4], [5]

Boli imunodeficitare

Existența unui deficit fie la nivelul sistemului imunitar, fie constituțional, fie dobândit, reprezintă o modalitate de dezvoltare a bolilor canceroase.
Bolile deficitare ale sistemului imunitar se transmit fie pe cale autozomal-recesivă, fie prin implicarea cromozomului X (cromozom sexual). În această categorie fac parte următoarele afecțiuni:

• agammaglobulinemia infantilă este o afecțiune întâlnită la copiii cu transmitere autozomal-dominantă, care constă în lipsa imunității umorale, lipsa plasmocitelor, dar cu o imunitate celulară neafectată; 
  
• sindromul Di George este o afecțiune cu transmitere autozomal-recesivă, care constă în absența imunității celulare, cu prezența aplaziei timice și cu imunitatea umorală neafectată;
• boala Chediak-Higashi este o afecțiune cu transmitere autosomal-recesivă, caracterizată prin scăderea sistemului imunitar și predispoziția la contactarea infecțiilor, cu albinism parțial și nistagmus orizontal bilateral;
• boala Wiskott-Aldrich este o afecțiune cu transmitere autozomal-dominantă, caracterizată prin scăderea imunității celulare și apariția adenopatiilor;
• imunodeficiența severă combinată (imunodeficiența Swiss) este o boală cu transmitere autozomal recesivă sau dominantă, caracterizată prin absența imunității umorale și celulare a organismului. [1], [2], [3], [8], [10]

Boli mutagene asociate cancerului

Reprezintă o grupă de boli mutagene cu transmitere autozomal-recesivă care favorizează apariția cancerului prin existența unei deficiențe (produse de către factorii de mediu) apărute în procesul de reparare a leziunilor ADN.

• Xeroderma pigmentosum este o afecțiune cu transmitere autozomal-recesivă, care se manifestă printr-o hipersensibilitate a persoanei afectate la razele solare. După expunerea la soare, la nivel cutanat apar anumite modificări de pigmentație, care reprezintă leziunea inițială în dezvoltarea carcinoamelor. Malignizarea formațiunilor canceroase are loc timpuriu, la 3-4 ani. Cele mai frecvent întâlnite tipuri histologice tumorale sunt carcinoamele bazocelulare, carcinoamele pavimentoase și melanomul malign.  
• Sindromul Louis-Barr (ataxia-telangiectazia) boală cu transmitere autozomal-recesivă, care se manifestă clinic prin ataxie cerebeloasă cu progresiune continuă, telangiectazii conjunctivale și cutanate, contractarea frecventă a infecțiilor severe ale aparatului respirator. [1], [2], [9]
• Anemia Fanconi este o afecțiune cu transmitere autozomal-recesivă, manifestată clinic prin pancitopenie (anemie, leucopenie, trombocitopenie), anomalii osoase, malformații ale rinichilor sau ale ureterelor, hiperkeratoză, deficit de creștere staturo-ponderală, surditate, afectarea intelectuală.
• Sindromul Bloom este o afecțiune cu transmitere autozomal-recesivă, manifestată clinic prin prezența eritemului facial (roșeață la nivelul feței), hipersensibilitate solară, deficit de creștere staturo-ponderală, deprimarea sistemului imunitar cu creșterea riscului la infecții. [1], [2], [3], [6], [7], [10]

Sunt recunoscute două căi de dezvoltare a cancerului: fie prin existența unui teren ereditar de transmitere a bolii descendenților, fie prin acțiunea factorilor de mediu, unde rolul factorilor genetici poate fi decelat doar prin realizarea anumitor studii clinice.
Majoritatea tipurilor neoplazice apar în urma unei interacționări complexe între factorii genetici și factorii de mediu, implicarea fiecărui factor în parte în dezvoltarea procesului tumoral fiind foarte puțin cunoscută. [1], [3]