Cancerul ovarian

Cancerul ovarian (cunoscut și sub denumirea de neoplasm ovarian) constă în apariția unei formațiuni tumorale cu caractere de malignitate la nivelul țesutului epitelial al ovarului. [5], [20]

Epidemiologie

Cancerul ovarian, patologie neoplazică întâlnită cel mai frecvent în rândul populației albe din Europa și America de Nord, reprezintă 20% din totalul bolilor neoplazice apărute la nivelul aparatului genital feminin.

Studiile efectuate în rândul populației feminine arată că una din 70 de femei va fi afectată de cancerul ovaran pe parcursul vieții. Riscul de îmbolnăvire este direct proporțional cu vârsta, cancerul ovarian având incidență maximă peste 60 de ani. [1], [6]

Cauze

Există o multitudine de factori de risc care în asociere, pe fondul unui teren genetic favorizant, pot determina apariția leziunilor canceroase la nivelul ovarului.

• ereditatea - factorul genetic este factorul principal care poate determina apariția cancerului ovarian. În cazul persoanelor cu predispoziție genetică riscul de îmbolnăvire este de la 20% la 50%, în funcție de gena la nivelul căreia se găsește mutația pentru această formă neoplazică. Genele care pot fi afectate sunt genele de supresie tumorală BRCA1 și BRCA2, transmise pe cale ereditară, din generație în generație. Persoanele ale căror rude de gradul I sunt afectate prezintă un risc de 50% de a dezvolta procesul neoplazic la nivel ovarian. De asemenea, riscul de îmbolnăvire este foarte mare în cazul persoanelor cu antecedente familiale multiple de cancer mamar sau ovarian. Mutațiile genetice pot fi determinate și de acțiunea factorilor de mediu. Afectarea genetică poate avea loc postpartum, în timpul vieții bolnavei, astfel că majoritatea formelor de neoplasm ovarian apar spontan. Există anumite afecțiuni genetice asociate neoplasmului ovarian: carcinomul colorectal nonpolipozic transmis pe cale ereditară, sindromul Peutz-Jeghers, sindromul Li Fraumeni, sindromul Gorlin (carcinomul bazocelular nevoid), ataxia-telangiectazia. Persoanele care prezintă aceste afecțiuni genetice au risc crescut de dezvoltare a leziunilor canceroase la nivel ovarian.
• antecedentele personale patologice - femeile diagnosticate în antecedente cu cancer mamar, uterin sau colorectal sunt predispuse la apariția neoplaziei ovariene.
• endometrioza;
• obezitatea - femeile supraponderale din tinerețe prezintă un risc mai mare de a fi afectate de cancerul ovarian;
• înălțimea - studiile efectuate în rândul populației bolnave au relatat faptul că femeile înalte prezintă un risc crescut de dezvoltare a neoplasmului ovarian;
• alimentația bogată în grăsimi și proteine de origine animală și lipsită de fructe și legume proaspete este asociată riscului crescut de apariție al cancerului ovarian; de asemenea, consumul crescut de lactate, care conțin lactoză, reprezintă un factor de risc al cancerului ovarian.
• chisturile ovariene înaintea vârstei de 30 de ani;
• Vârsta - incidența maximă a cancerului ovarian are loc peste vârsta de 50 de ani;
• rasa albă este mai predispusă la apariția bolii neoplazice ovariene; studiile efectuate în rândul populației feminine afectate au arătat că neoplasmul ovarian este mai frecvent întâlnit în rândul femeilor din Europa și America de Nord și în rândulor femeilor ashkenazi; aproximativ jumătate dintre femeile evreice ashkenazi prezintă mutația genetică specifică neoplasmului ovarian;
• expunerea la hormoni estrogeni prin hipersecreția de hormon estrogen sau administrarea intempestivă;
• menstruația instalată timpuriu (înainte de 12 ani) și menopauza instalată târziu (după împlinirea vârstei de 55 de ani);
• tratamentele hormonale administrate la menopauză sau în caz de infertilitate;
• muliparitatea sau nașterea primului copil după vârsta de 30 de ani;
• fumatul și consumul de alcool;
• dispozitivele intrauterine
• pudra de talc - utilizarea regulată a talcului la nivelul organelor genitale se asociază riscului crescut de apariție a cancerului ovarian; pulberea poate ajunge în vagin și de aici, prin colul și trompele uterine, în ovar, determinând apariția iritației lovacale; în timp, iritația repetată apărută la nivelul ovarului, generată de prezența pulberilor de talc, poate duce la aparița inflamației locale, status favorizant dezvoltării procesului neoplazic. [3], [11], [13], [26]

Morfopatologie

Din punct de vedere histologic, formațiunile tumorale maligne dezvoltate la nivel ovarian se împart în trei categorii:

• tumori originare de la nivelul țesutului epitelial germinal;
• tumorile celulelor germinale;
• tumori dezvoltate la nivelul stromei gonadelor ovariene.

Tumorile originare la nivelul țesutului epitelial germinal reprezintă cea mai frecventă formă histologică de formațiune tumorală malignă dezvoltată la nivel ovarian (aproximativ 80% din tumorile malugne ovariene). Aceste formațiuni tumorale maligne se caracterizează prin apariția unor depozite de celule epiteliale papilifere cu aspectul de „ciorchine de strugure”, cu multiple atipii la nivelul straturilor celulare, a nucleului şi creşterea numărului de mitoze. În această categorie sunt cuprinse carcinoamele ovariene care, la rândul lor, pot fi împărțite în: carcinomul seros, carcinomul mucinos, carcinomul endometroid, adenocarcinomul şi tumora Brenner.

Tumorile celulelor germinale reprezintă aproximativ 15% din totalul tumorilor maligne ovariene. Sunt tumori maligne unilaterale care afectează cu predilecție la pacientele tinere (incidență crescută între 20 şi 30 de ani) şi metastazează pe cale limfatică la nivelul ganglionilor regionali. În cazul acestei forme histologice tumorale lactat-dehidrogenaza serică poate fi utilizată ca marker tumoral deoarece în majoritatea cazurilor clinice s-a observat o creştere a valorilor acesteia.

Tumorile dezvoltate la nivelul stromei gonadelor ovariene reprezintă aproximativ 5% din tumorile maligne apărute la nivel ovarian. Majoritatea acestor formațiuni tumorale maligne sunt secretante de hormoni specfici glandelor endocrine și apar în cazul pacientelor aflate la menopauză sau postmenopauzal. [4], [15]

Stadializarea tumorală

Clasificarea TNM a fost alcătuită pe baza examinărilor clinice și paraclinice (investigații imagistice) efectuate bolnavelor cu neoplasm ovarian și este utilă în diagnosticarea și încadrarea corectă a tumorii ovariene pe stadii de evoluție pentru elaborarea schemelor terapeutice specifice și eficiente.

• T - tumoare primară
• T0 - absența tumorii primare
• T1 - carcinom în situs (tumoare limitată la nivelul mucoasei ovariene)
• T1a - tumoare localizată la nivelul mucoasei ovariene, fără estindere extracapsulară și cu absența celulelor neoplazice în lichidul ascitic
• T1b - tumora interesează epiteliul ambelor ovare, fără extindere extracapsulară și cu absența celulelor neoplazice în lichidul ascitic
• T1c - procesul tumoral interesează ambele ovare, se extinde extracapsular și sunt prezente celulele maligne în lchidul ascitic
• T2 - tumora interesează ambele ovare cu invadarea pelvisului
• T2a - invadarea uterului sau a vezicii urinare; absența celulelor specifice malignității în lichidul ascitic
• T2b - tumora invadează structurile tisulare ale pelvisului, lichid ascitic lipsit de celule specifice malignității
• T2c - tumora invadează structurile tisulare ale pelvisului, depistarea celulelor neoplazice în lichidul de ascită
• T3 - tumoare localizată la ambele ovare cu multiple focare de metastază la nivel peritoneal și cu afectare ganglionară

• N - afectare ganglionară
• N0 - fără afectare ganglionară
• N1 - afectarea ganglionilor regionali de către procesul neoplazic

• M - metastaze la distanță
• M0 - absența metastazelor la distanță
• M1 - prezența metastazelor la distanță.

Stadializarea clinică a formațiunilor tumorale maligne dezvoltate la nivel ovarian este utilă în elaborarea schemelor terapeutice și evaluarea prognosticului tumoral.

• Stadiul I: formațiune tumorală malignă limitată la nivel ovarian;
• Stadiul II: extinderea procesului tumoral cu invadarea structurilor pelvine;
• Stadiul III: extinderea procesului tumoral cu apariția metastazelor abdominale;
• Stadiul IV: extinderea procesului tumoral cu apariția metastazelor peritoneale. [9], [17], [22]

Semne și simptome

Cancerul ovarian aflat în stadiile inițiale de evoluție este de cele mai multe ori asimptomatic, fiind depistat cu ocazia unor investigații de rutină. Chiar și în acest caz efectuarea unei examinări clinice minuțioase poate pune în evidență prezența unei simptomatologii mai mult sau mai puțin specifică patologiei ovariene maligne.

În cadrul examinării clinice, pacienta poate acuza:

• dureri abdominale și pelviene;
• prezența sindromului dispeptic cu grețuri, inapetență (absența poftei de mâncare), balonare, pirozis (arsură stomacală generată de hiperaciditate), regurgitații (întoarcerea în cavitatea bucală a alimentelor aflate în stomac), vărsături;
• meteorism (creșterea în dimensiuni a abdomenului din cauza gazelor acumulate în stomac) și creșterea în dimensiuni a abdomenului;
• dispnee (îngreunarea respirației);
• scădere ponderală marcată până la cașexie (scădere ponderală și anemie marcantă cu hipotermie corporală);
• fatigabilitate;
• metroragii (pierderea de sânge pe cale uterină, în afara perioadei menstruale);
• dispareunie (dureri extrem de puternice în timpul raportului sexual).

În cazul femeilor aflate la postmenopauză, palparea unor ovare rigide, fixate, poate indica prezența unei formațiuni tumorale maligne la acest nivel și determină efectuarea unor investigații specifice. [1], [2], [7], [14], [21], [25]

Diagnostic

Diagnosticul de neoplasm ovarian este pus de către medicul de specialitate oncologică după efectuarea unei examinări clinice amănunțite a persoanei afectate. În completarea diagnosticului pot veni o serie de investigații paraclinice precum ecografia intravaginală, CT, RMN, dozarea markerilor tumorali etc. Confirmarea diagnosticului de neoplasm ovarian este efectuată de către medicul anatomo-patolog după examinarea histopatologică a fragmentelor tumorale obținute în urma efectuării biopsiei. [1], [8], [27]

Investigații paraclinice

• Culdocenteza permite prelevarea unor fragmente tumorale utile examinării citologice. Este o metodă imagistică cu o acuratețe de 95% indicată pacientelor cu formațiuni tumorale maligne palpabile la nivelul ovarului și tratate chimioterapic.
• Ultrasonografia este utilă în diferențierea tumorilor ovariene de tumorile dezvoltate la nivelul pelvisului.
• Ecografia intravaginală oferă rezultate mult mai satisfăcătoare deoarece permite vizualizarea color a formațiunilor tumorale maligne.
• Computer tomografia (CT) ne ajută să obținem imagini mult mai detaliate ale formațiunii tumorale și poate identifica prezența metastazelor hepatice și pulmonare.
• Rezonanța magnetică nucleară (RMN) este o investigație imagistică asemănătoare computer tomografiei, care poate indica extinderea procesului tumoral cu invadarea structurilor aflate în vecinătate și apariția metastazelor în organele situate la distanță de leziunea canceroasă.
• Examenul baritat este util în decelarea unor sindroame de compresiune generate de extinderea leziunilor canceroase și invadarea structurilor peritumorale.
• Examenul histopatologic al fragmentelor tumorale recoltate prin biopsie este singura investigație care poate confirma diagnosticul de cancer ovarian.
• Analizele generale ale sângelui (hemograma și biochimia) pot indica statusul clinic al pacientei, depistând prezența unei anemii în cazul pierderii unei cantități crescute de sânge prin hemoragie.

Dozarea markerilor tumorali are drept scop identificarea precoce a bolii neoplazice. Dintre markerii tumorali ale căror valori sunt crescute în cancerul ovarian amintim:

• fosfataza alcalină placentară umană;
• gonadotropina ovariană umană (HCG);
• antigenul carcinoembrionar (CEA);
• alfa fetoproteina;
• CA 125;
• antigenul cancerului de ovar (OCA);
• antigenul A al canceului ovarian (OCA-A);
• antigenul cancerului ovarian 1 (OVC-1);
• antigenul cancerului ovarian 2 (OVC-2) . [1], [2], [8], [27]

Tratament

Intervenția chirurgicală este tratamentul de elecție al cancerului ovarian, atât prin controlul extensiei leziunilor canceroase, cât și prin rezecția tumorală parțială sau totală. Intervenția chirurgicală radicală poate fi realizată în stadiile I și II de evoluție tumorală unde se îndepărtează tumora primară împreună cu marele epiploon și ganglionii regionali invadați. Ooforectomia (sau ovariectomia, reprezină îndepărtarea chirurgicală a unuia sau ambelor ovare) unilaterală este indicată femeilor tinere aflate în stadiul I de evoluție a procesului tumoral.

Chirurgia citoreductivă primară este o metodă de tratament al cancerului ovarian aflat în stadii avansate de evoluție (stadiul III sau IV) cu multiple diseminări secundare sau în cazul recidivelor tumorale. Această tehnică terapeutică este recomandată numărului scăzut de recidive înregistrate, ameliorarea și prelungirea supraviețuirii. Studiile efectuate în rândul bolnavelor cu neoplasm ovarian astfel tratate au relatat faptul că scăderea dimensiunii formațiunilor tumorale cu cel mult 2 cm prelungesc durata de supaviețuire a pacientelor cu formațiuni tumorale voluminoase de la 17 luni la 37 de luni. Aceasta se datorează diminuării multiplelor modificări structurale ale organismului uman generate de procesul tumoral urmată de îmbunătățirea stării de sănătate și a calității vieții pacientului. Scăderea volumului tumoral implică eliminarea celulelor îmbătrânite cu păstrarea celulelor aflate în diviziune celulară și astfel va crește sensibilitatea leziunilor canceroase la terapia citostatică.

Intervențiile chirurgicale care asigură supraviețuirea implică existența unor cantități reduse de reziduu tumoral (cu o suprafață de 1, 5 până în 2 cm). Obținerea unui reziduu tumoral la fel de redus necesită o pregătire preoperatorie diferită față de cea efectuată în intervenția chirurgicală ginecologică clasică.

Cazurile de neoplasm ovarian diagnosticate în stadii precoce de evoluție pot beneficia de histerectomie (îndepărtarea chirurgicală a uterului) totală efectuată pe cale abdominală, urmată de anexectomie (îndepărtarea chirurgicală a trompelor uterine și a ovarelor) bilaterală și omentectomie (îndepărtarea chirurgicală a epiploonului, structură ligamentară situată la nivelul peritoneului cu rol în acoperirea și realizarea unei legături între viscerele conținute de cavitatea peritoneală).
În cadrul intervenției chirurgicale radicale efectuate pe cale pelvină este necesară, pe lângă rezecția formațiunii tumorale, îndepărtarea chirurgicală a unei porțiuni din colonul sigmoid, rect, ileon și a căilor urinare inferioare împreună cu îndepărtarea chirurgicală a ligamentelor cardinale și uterosacrate.

Riscul de deces postoperator este de aproximativ 20-40% și este determinat de complicațiile postoperatorii de natură mecanică (de exemplu hemoragii postoperatorii, embolie pulmonară, ocluzie intestinală prelungită) sau de natură infecțioasă (infecția plăgii, abcese pelvine).

În urma numărului de decese crescut, înregistrat în ultima perioadă, au fost elaborate anumite instrumente chirurgicale care îmbunătățesc atât procesul intervenției chirurgicale, cât și evoluția postoperatorie a persoanei operate. În această categorie este inclus și Cavitron Ultrasonic Surgical Aspirator (CUSA), instrument chirurgical foarte larg utilizat în chirurgia modernă a neoplasmului ovarian, care acționează prin distrugerea prin ultrasunete a fragmentelor tumorale urmată de aspirația reziduurilor tumorale, fără afectarea vascularizării sau a structurii organului. Acest instrument medical poate fi utilizat și în cazul tumorilor greu accesibile, dar este ineficient în cazul tumorilor cu structură fibroasă.

Laser-ul cu raze de argon este utilizat în extirparea chirurgicală a formațiunilor tumorale maligne localizate la nivelul diafragmului sau a mezenterului.

În ciuda acestor tehnologii inovatoare, există și cazuri clinice, în proporție de aproximativ 20%, care nu pot fi tratate prin reducerea optimă a leziunilor canceroase.

Chirurgia citoreductivă secundară poate fi efectuată pacientelor supuse chirurgiei citoreductive primare urmată de două sau trei cure chimioterapice, în asocierea chimioterapiei în cazul pacientelor cu semne clinice de evoluție a procesului tumoral sau în caz de recidivă tumorală postcitoreducție primară sau postchimioterapie. Rezultate satisfăcătoare au fost obținute doar în cazul recidivelor tumorale apărute după 12 luni de evoluție al procesului neoplazic.

Operația „second-look” reprezintă un aspect al tratamentului chirurgical efectuat în cazul pacientelor asimptomatice, aflate după încheierea curelor radio- sau chimioterapice și constă în explorarea cavității peritoneale și recoltarea unor fragmente tumorale în vederea efectuării examenului citologic și histopatologic.

Chimioterapia în cancerul ovarian poate fi administrată ca tratament adjuvant sau postoperator, pentru controlul extinderii tumorale. În prezent se utilizează o multitudine de medicamente citostatice asociate în scheme terapeutice multiple împărțite în așa numitele formule de linia I și de linia II etc. Atunci când există rezistență față de unul sau mai multe medicamente citostatice, se administrează medicamentele din linia II.
Dintre medicamentele citostatice administrate în formulele de linia întâi menționăm: Carboplatin, Cisplatin, Ciclofosfamidă, Taxol, Bevacizumab (Avastin), Olaparib (Lynparza). În cazul în care apare rezistența la medicamentele derivate din platină (Cisplatin, Carboplatin), acestea pot fi înlocuite cu taxani (Taxol, Txoter, Paclitaxel).

Combinarea unui taxan și a unui derivat de platină este cea mai eficientă metodă de tratament al cancerului ovarian. Administrarea Cisplatinului (respectiv Carboplatinului) în asocierea Taxolului dă rezultate terapeutice satisfăcătoare.
Administrarea medicamentului citostatic se poate realiza atât pe cale intravenoasă, cât și pe cale intraperitoneală, aceasta din urmă fiind cu mult superioară precedentei. Administrarea intraperitoneală a medicamentului citostatic se realizează atunci când tratamentul intravenos este fără acțiune asupra procesului tumoral, în cazul remisiunii leziunilor neoplazice în totalitate sau în cazul existenței unor cantități reduse de reziduu tumoral.

Chimioterapia intraperitoneală determină acumularea la nivelul zonei de administrare a unui nivel crescut de substanță chimioactivă și necesită administrarea unor cantități mari de lichid pentru distribuirea medicamentulu citostatic în întreaga cavitate peritoneală. Prin această metodă se obține un răspuns tumoral bun fără toxicitatea care există în administrarea intravenoasă.
Chimioterapia intraperitoneală este o metodă de tratament indicată neoplasmului ovarian diagnosticat precoce, în cadrul schemelor terapeutice de linia I, după efectuarea primului act chirurgical, în cadrul schemelor terapeutice delinia II pentru un efect terapeutic mai puternic, după chmioterapia intravenoasă.

Radioterapia a fost extrem de utilizată în tratamentul cancerului ovarian pentru o lungă perioadă de timp, însă fără existența unor rezultate terapeutice concrete, din cauza nepotriviri imense între suprafața mare care necesită iradiată și dozele administrate. Iradierea unei suprafețe abdominale extinse într-o singură ședință necesită scăderea dozelor de administrare din cauza intoleranței la radiațiile ionizante a rinichilor, ficatului, măduvei osoase și a intestinului subțire.

Tratamentul hormonal este indicat pacientelor fără răspuns tumoral la tratamentul chimioterapic sau în cazul recidivelor tumorale apărute la o perioadă foarte scurtă după încheierea terapiei cu taxani și derivați din platină. În această situație tamoxifenul a dat rezultate satisfăcătoare în proporție de 27% din cazuri.

Tratamentul hormonal trebuie inițiat odată cu creșterea nivelului CA 125, înainte de depistarea clinică a formațiunii tumorale maligne.

Imunoterapia cu BCG (bacilul Calmette-Guerin) sau Corinebacterium Parvum administrată intravenos a fost înlocuită cu imunoterapia cu anticorpi monoclonali administrată pe cale intraperitoneală. Prin această metodă se încearcă creșterea răspunsului imunologic tumoral. Mecanismele implicate în apărarea antitumorală sunt limfokinele killer (LAK), limfocitele T antitumorale, factorul de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) și gama-interferonul. Studiile efectuate în rândul pacientelor cu neoplasm ovarian tratat imunologic prezintă existența unui răspuns tumoral în aproximativ 20% din cazuri.

Tratamentul genetic constă în inducerea unei chimiosensibilități la nivelul genelor tumorale denumite „gene sinucigașe” care rezultă în urma includerii complexului viral herpex simplex-timidin kinază la nivelul unei celule tumorale. În urma acestui proces are loc multiplicarea diviziunilor celulare cu sensibilizarea celulelor tumorale la Glaucicloviv, administrat intravenos. Mecanismul de acțiune al acestui medicament este neelucidat. [1], [12], [16], [18], [19], [23], [24], [28]

Evoluție și prognostic

Prognosticul neoplasmului ovarian depinde de:

• stadiul de evoluție al procesului tumoral;
• extensia formațiunilor tumorale;
• tipul histologic tumoral;
• vârsta pacientei;
• statusul pacientei (existența altor afecțiuni necanceoase poate agrava patologia neoplazică).

Supraviețuirea la 5 ani în cazul pacientelor diagnosticate precoce, în stadiul I de evoluție tumorală, este de 90%, în cazul pacientelor aflate în stadiul II de evoluție tumorală este de 70%, în cazul pacientelor aflate în stadiul III de evoluție a procesului tumoral este de aproximativ 15%, iar în cazul pacientelor diagnosticate tardiv, în stadiul IV de evoluție al leziunilor canceroase, este de 5%. [2], [10]