Adenomul hipofizar

Adenomul hipofizar este o formațiune tumorală benignă monoclonală, dezvoltată la nivelul glandei hipofize, cu origine la nivelul celulelor adenohipofizare (celule localizate în structura hipofizei anterioare).

Hipofiza sau glanda pituitară este o glandă endocrină care, prin legătura cu hipotalamusul, alcătuiește sistemul hipotalamo-hipofizar. Hipofiza este localizată la nivelul fosei hipofizare, care se află pe fața endocraniană a cavității osului sfenoid, cavitate care poartă denumirea de șa turcească. Din punct de vedere anatomic hipofiza este alcătuită din doi lobi (anterior și posterior), prezintă formă sferică, culoare roșie la nivelul lobului anterior și cenușie la nivelul lobului posterior, cu dimensiuni asemănătoare unui bob de fasole, cu greutate de aproximativ 0, 5-0, 8 grame.

Hipofiza anterioară este cea mai importantă glandă endocrină, fiind implicată în elaborarea a șase hormoni: hormonul de creștere (somatotrop, GH), prolactina (PRL), hormonul foliculostimulant (FSH), hormonul luteinizant (LH), hormonul tireotrop (TSH) și hormonul adenocorticotrop (ACTH).

Adenomul hipofizar poate determina apariția unui deficit de hormoni hipofizari sau, din contră, poate determina producerea în exces a hormonilor hipofizari, cu creșterea rapidă în dimensiuni a formațiunii tumorale, apariția sindromului de compresiune și distrugerea structurilor tisulare învecinate. Majoritatea adenoamelor hipofizare sunt tumori secretante, simptomatice, dar există și un număr redus (aproximativ 10-20%) de adenoame hipofizare nesecretante, asimptomatice. [1], [2], [9], [19], [22]

Epidemiologie

Adenoamele hipofizare reprezintă aproximativ 90% din totalitatea formațiunilor tumorale hipofizare și 10% din tumorile intracraniene.
Adenoamele secretante de prolactină (sau prolactinoamele) reprezintă 50% din totalitatea adenoamelor hipofizare și sunt mult mai frecvent întâlnite în rândul bărbaților. Adenoamele secretante de hormon somatotrop și adenocorticotrop reprezintă fiecare aproximativ 10% din totalitatea adenoamelor hipofizare.

Incidența maximă a bolii se află între 20 și 40 de ani, boala fiind mult mai frecvent întâlnită la adultul tânăr. Există și cazuri de adenom hipofizar cu debut în adolescență. Adenomul hipofizar secretant de somatotrop este mai frecvent întâlnit în rândul persoanelor aflate în decada a patra și a cincea de viață. [4], [10], [23]

Cauze și factori de risc

Factorii genetici sunt implicați în apariția și dezvoltarea adenomului hipofizar:

• antecedentele familiale - persoanele ale căror rude de gradul întâi au fost diagnosticate în antecedente cu adenom hipofizar sunt predispuse riscului de a dezvolta această afecțiune;
• mutațiile genetice - în cazul adenomului secretant de hormon somatotrop a fost identificată prezența unei mutații la nivelul proteinei G. În cazul adenoamelor hipofizare voluminoase, cu acțiune invazivă, a fost identificată prezența unei mutații la nivelul genei RAS. Sindromul MEN 4 este cauzat de apariția unei mutații la nivelul genei CDKN1B; sindromul McCune-Albright este cauzat de apariția unei mutații la nivelul genei GNAS1; în cadrul sindromului Carney a fost decelată prezența unei mutații la nivelul genei PRKAR1A;
• sindroamele genetice ereditare MEN 1, MEN 4, sindromul McCune-Albright, sindromul Carney sunt afecțiuni genetice care, pe lângă apariția adenomului hipofizar, mai pot prezenta riscul de dezvoltare a altor formațiuni tumorale. [1], [2], [11], [24]

Morfopatologie

La examenul macroscopic (cu ochiul liber), adenomul hipofizar se prezintă sub aspectul unei formațiuni tumorale încapsulate, de consistență moale, friabilă, alcătuită din structuri tisulare moi. Pe suprafața formațiunii tumorale pot fi observate zone de degenerescență chistică.

La examenul microscopic pot fi identificate celulele care intră în componența formațiunii tumorale, celule de formă cubică, cilindrică sau poligonală, dispuse în cordoane, cu stromă conjunctivală netedă, bogat vascularizată.  

În funcție de aspectul citologic în urma colorației cu hematoxilină și eozină, pot fi descrise trei tipuri de adenoame hipofizare:

• adenom hipofizar cromofob, cea mai frecventă formă întâlnită la adulți;
• adenomul hipofizar cromofil, care cuprinde adenomul eozinofil (formațiune tumorală bine delimitată, de consistență dură, cu invadarea durei mater, apariția sindromului acromegalic și a hiperplaziei glandelor tiroidă, paratiroide și a suprarenalelor) și adenomul bazofil (formațiune tumorală de dimensiuni reduse însoțită de hipertrofie suprarenaliană);
• adenomul hipofizar mixt, asemănător din punct de vedere structural cu adenomul cromofob, dar cu aspect caracteristic adenomului cromofil.

În funcție de dimensiune, adenoamele hipofizare pot fi împărțite în două categorii:

• microadenoame (formațiuni tumorale cu dimensiuni până în 10 mm, însoțite de stimularea excesivă a secreției hormonale);
• macroadenoame (formațiuni tumorale cu dimensiuni de peste 10 mm, însoțite de reducerea funcției hipofizare, cu creșterea în dimensiuni a cavității sfenoide și invadarea structurilor învecinate). [1], [2], [3]

Semne și simptome

Adenomul hipofizar poate determina stimularea secreției hormonale, cu apariția excesului hormonal însoțit de un tablou clinic caracteristic.

Adenoamele hipofizar cu hipersecreție de prolactină determină apariția unor semne clinice precum:

• amenoree (lipsa ciclului menstrual);
• galactoree (secreția de lapte patologică, care apare la femeile neînsărcinate);
• anovulația;
• infertilitatea;
• alterarea spermatogenezei cu modificarea calitativă, cantitativă și structurală a spermei la bărbați;
• impotență sexuală;
• scăderea libidoului;
• ginecomastie (creșterea în volum a glandelor mamare la bărbați);
• hirsutism (creșterea patologică a părului la femei pe suprafețe ale corpului care în mod normal nu sunt acoperite cu păr);
• hipogonadism (afecțiune caracterizată prin insuficiența hormonilor sexuali) .

Adenomul hipofizar hipersecretant de hormon somatotrop determină apariția gigantismului în copilărie sau adolescență și a acromegaliei la maturitate. Gigantismul și acromegalia sunt două afecțiuni caracterizate prin creșterea exagerată în înălțime și în lungime a membrelor superioare, inferioare și a extremităților.

Adenoamele hipofizare care determină hipersecreție de hormon adenocorticotrop sunt caracterizate de apariția sindromului Cushing, afecțiune care se manifestă clinic prin:

• hipertensiune arterială;
• diabet zaharat neinsulino-dependent (DZ tip II);
• obezitate cu dispunerea predominantă a țesutului adipos la nivelul feței, al trunchiului și în zona cervicală;
• aspect facial „în lună plină”, facies rotund din cauza depunerii de țesut adipos la acest nivel, aspect de bărbie dublă, accentuarea buzei superioare și prezența de țesut adipos la nivelul foselor supraclaviculare;
• amenoree și infertilitate la femei;
• impotență funcțională, scăderea în volum a testiculelor și ginecomastie la bărbați;
• senzația de slăbiciune la nivelul musculaturii coapselor;
• atrofie musculară;
• dureri osoase și articulare;
• osteoporoză;
• transpirații permanente;
• senzația permanentă de sete, chiar și după consumul de lichide;
• poliurie;
• litiază renală (prezența calculilor la nivel renal);
• semne clinice tegumentare: eritem facial, facies acneic, căderea părului din regiunea temporală, hirsutism, apariția unor vergeturi de culoare roșie-albăstruie sau violacee, apariția echimozelor (vânătăi) întinse la loviturile ușoare, încetinirea procesului de vindecare a leziunilor tegumentare;
• tulburări ale sistemului nervos: anxietate, depresie, afectarea memoriei, halucinații, iritabilitate, irascibilitate, tulburări de personalitate, tulburări de somn, labilitate emoțională.

Adenoamele hipofizare secretante de hormon luteinizant și foliculostimulant sunt foarte rar întâlnite în practica medicală și pot determina apariția insuficienței gonadice cu sterilitate.

Adenoamele hipofizare secretante de hormon tireotrop pot determina apariția hipotiroidismului caracterizat prin: astenie, fatigabilitate, creștere ponderală, tegumente palide, uscate, aspre, unghii și păr friabile, edeme palpebrale și gambiere, intoleranță la temperaturi scăzute, îngroșarea vocii, răgușeală, bradicardie, hipertensiune, hipercolesterolemie, anemie, artralgii, mialgii, tulburări de menstruație (amenoree/hipermenoree) și infertilitate.

Există și adenoame hipofizare care secretă mai multe tipuri de hormoni precum: adenomul hipofizar secretant de hormon adenocorticotrop și prolactină, adenomul hipofizar secretant de hormon somatotrop și tireotrop, adenom hipofizar secretant de somatotrop și prolactină, adenom hipofizar care secretă prolactină, somatotrop și tireotrop. Persoanele depistate cu un astfel de hormon hipofizar pot prezenta manifestări clinice multiple.

Adenoamele hipofizare pot determina modificări patologice ale câmpului vizual precum:

• hemianopsie, care reprezintă pierderea vederii pe jumătate de câmp vizual, afectând cu predilecție jumătatea temporală sau nazală;
• scotoamele, care presupun pierderea vederii pe o anumită porțiune a câmpului vizual;
• diplopie sau vedere dublă;
• ptoză, care reprezintă căderea pleoapei la nivelul căreia ligamentele de susținere sunt slăbite;
• oftalmoplegie, caracterizată prin paralizia mușchilor motori ai globului ocular, din cauza extinderii procesului tumoral cu invadarea sinusurilor cavernoase.

Cefaleea este o manifestare clinică frecvent întâlnită în rândul bolnavilor cu adenom hipofizar voluminos sau acromegalie. Tusea poate agrava cefaleea.

Extinderea formațiunii tumorale cu invadarea hipotalamusului poate duce la apariția polifagiei (consumarea unei cantități excesive de alimente), tulburărilor de termoreglare și alterarea stării de conștiență.
Extinderea formațiunii tumorale la nivelul lobului temporal poate duce la apariția crizelor de epilepsie.

Apariția spontană a unei hemoragii intratumorale poate determina apariția apoplexiei adenohipofizare, o urgență endocrinologică caracterizată prin cefalee intensă, oftalmoplegie, tulburări de vedere (scotoame, fotoame), alterarea stării de conștiență, hipoglicemie, declanșarea unei hemoragii intracerebrale cu instalarea colapsului cardiovascular, hipotensiune arterială și evoluția rapidă spre exitus (deces) a bolii.
*Colapsul cardiovascular reprezintă scăderea bruscă a volemiei (volumul de sânge alta în circulația periferică), caracterizat  prin cianoză, extremități reci, transpirații abundente, reci, tahicardie, puls filiform, oligurie/anurie, urmat de scăderea tensiunii arteriale.

De asemenea, sindromul Sheenan (sau insuficiența hipofizară) poate duce la apariția apoplexiei adenohipofizare. Sindromul Sheenan este o afecțiune care se caracterizează printr-o deprimare accentuată a funcției hipofizare și presupune apariția semnelor clinice de anemie (astenie, fatigabilitate la eforturi mici, cefalee, amețeli, slăbiciune musculară, dispnee la eforturi mici, paloare, durere precordială, palpitații), hiponatremie (hipotensiune arterială ortostatică, tegumente și mucoase uscate, jugulare turgescente, edeme gambiere, ascită, pleurezie, raluri pulmonare), hipotiroidism și hipoglicemie (anxietate, tremurături ale mâinii, paloare tegumentară, transpirații, tahicardie, palpitații, hipertensiune arterială, midriază, ochi sticloși, creșterea tonusului muscular, contractură musculară generală, convulsii, alterarea stării de conștiință, comă). [1], [2], [5], [12], [18], [25]

Diagnostic

Diagnosticul de adenom hipofizar se pune pe baza anamnezei, examenului clinic al bolnavului și a investigațiilor paraclinice (RMN, CT, determinări hormonale). Confirmarea diagnosticului de adenom hipofizar se realizează prin efectuarea examenului histopatologic postbiopsie hipofizară.

Diagnosticul diferențial al adenomului hipofizar trebuie făcut cu:

• formațiunile tumorale selare benigne: meningiom, schwanom, hamartrom, lipom, paragangliom, chist dermoid/epidermoid, chist Rathke, tumorile granulare;
• formațiunile tumorale selare cu potențial de malignizare: histiocitoza, craniofaringiom, hemangiopericitom, condrosarcom, condrom;
• formațiunile tumorale selare maligne: gliom, limfom, ependymoblastom, germinom;
• metastazele hipofizare de la boala neoplazică cu localizare mamară sau pulmonară;
• hipofizitele autoimune;
• anevrismul de arteră carotidă;
• sindromul Empty Sella;
• mixedemul primar;
• artropatia hipertrofică Pierre Marie. [6], [13], [20], [26]

Investigații paraclinice

Evaluarea hormonilor hipofizari - teste utile în cazul adenoamelor hipofizare însoțite de hipersecreție hormonală:

• determinarea prolactinei ale cărei valori vor fi crescute în cazul adenoamelor secretante de prolactină;
• determinarea factorului de creștere insulin-like cu valori crescute în cazul adenoamelor secretante de hormon somatotrop;
• efectuarea testului de supresie la dexametazonă, prin injectarea a 1 mg dexametazonă și determinarea cortizolului liber urinar pe 24 de ore, teste ale căror valori sunt crescute în cazul adenoamelor hipofizare hipersecretante de hormon adenocorticotrop;
• determinarea hormonilor luteinizant și foliculostimulant, cu depistarea valorilor crescute în cazul adenoamelor secretante de gonadotrofine;
• determinarea hormonului tireotrop și a tiroxinei totale (T4), a căror valori sunt crescute în adenoamele cu hipersecreție de hormon tireotrop.

Teste utile în cazul adenoamelor hipofizare însoțite de hiposecreție homonală:

• testul de stimulare cu hormon somatotrop sau cu IGF1 (factorul de creștere insulin-like1) - în cazul adenoamelor hipofizare cu deficit de hormon de creștere valorile somatotropului sunt scăzute;
• testul de stimulare cu hormon adenocorticotrop și determinarea cortizolului seric dimineața pe nemâncate - în cazul adenoamelor hipofizare cu deficit de hormon adenocorticotrop, valorile cortizolului sunt scăzute;
• determinarea nivelului de testosteron, cu valori scăzute în cazul bărbaților cu adenom hipofizar însoțit de hiposecreție de gonadotrofine;
• determinarea hormonului tireotrop și a tiroxinei totale (T4), ale căror valori sunt scăzute la bolnavii cu adenom hipofizar cu deficit de hormon tireotrop.

Rezonanța magnetică nucleară (RMN) de craniu realizată în secțiune sagitală și coronală, cu injectare de substanță de contrast (gadolinium), poate indica prezența formațiunii tumorale la nivelul glandei hipofize, oferind informații cu privire la dimensiunea, raportul cu structurile din jur și vascularizația acesteia.

Tomografia computerizată (CT) și rezonanța magnetică nucleară (RMN) sunt deosebit de utile în identificarea apoplexiei cerebrale, prin evidențierea semnelor de hemoragie selară, deplasarea tijei hipofizare și apariția sindromului de compresiune la nivel selar.

Analizele generale ale sângelui nu oferă informații cu privire la prezența formațiunii adenomatoase la nivel hipofizar, dar sunt utile pentru aprecierea statusului bolnavului în vederea efectuării tratamentului chirurgical.

• Hemoleucograma poate evidenția prezența unei anemii, prin scăderea numărului de eritrocite și a valorilor hemoglobinei. Aceasta poate apărea secundar procesului neoplazic sau poate fi semn de apariție a unei hemoragii intratumorale.
• Examenul biochimic al sângelui oferă informații cu privire la funcția hepatică (bilirubina totală și directă, TGO, TGP, LDL-colesterolul, HDL-colesterolul, fosfataza alcalină, gamma-glutamiltranspeptidaza, gluatmat-dehidrogenaza, leucinaminopeptidaza, 5-nucleotidaza), funcția renală (valori crescute ale ureei și a creatininei), prezența unui sindrom inflamator (creșterea valorilor proteinei C reactive, a fibrinogenului și a VSH-ului și modificarea raportului albumine/globuline), situație în care intervenția chirurgicală este contraindicată sau apariția unei hipoglicemii, care trebuie corectată imediat pentru a preveni agravarea stării de boală și apariția comei hipoglicemice.
• Ionograma poate indica instalarea unei hiponatremii în cazul apariției sindromului Sheenan.

Tratament

Tratamentul adenomului hipofizar are drept scop corectarea permanentă a hipersecreției hormonale fără apariția hipofuncției hipofizare (hipopituitarismului) și scăderea în dimensiuni sau chiar îndepărtarea chirurgicală în totalitate a formațiunii tumorale hipofizare dacă este posibil. Pentru administrarea tratamentului corespunzător trebuie avute în vedere atât tulburările structurale și funcționale determinate de apariția formațiunii tumorale, cât și tulburările care pot fi generate de tratament. Tratamentul adoptat nu trebuie să determine agravarea statusului general al bolnavului mai mult decât boala în sine.

Tratamentul chirurgical este indicat adenoamelor hipofizare voluminoase, care invadează structurile învecinate. Intervenția chirurgicală presupune rezecția tumorală pe cale transsfenoidală sau transfronatală. Corectarea hipersecreției hormonale se realizează, în majoritatea cazurilor, în primele 24 de ore de la efectuarea intervenției chirurgicale.

După efectuarea tratamentului chirurgical se poate apela la radioterapia adjuvantă pentru a preveni riscul de recidivă tumorală. Durata radioterapiei este de cinci săptămâni, cu administrarea a 1, 8 Gray în fiecare zi. Radioterapia postoperatorie administrată bolnavilor cu adenoame hipofizare voluminoase poate determina reducerea funcției hipofizare și apariția unor deficiențe hormonale prin afectare hipotalamică.

În cazul adenoamelor hipofizare de dimensiuni reduse, tratamentul de primă intenție este cel medicamentos. În cazul lipsei de rezultat la terapia medicamentoasă, se impune tratamentul chirurgical. Există unele tipuri de adenoame hipofizare precum prolactinoamele (adenoamele hipofizare secretante de prolactină), adenoamele hipofizare secretante de hormon somatotrop sau tireotrop care se remit după administrarea tratamentului medicamentos.

Medicamentul de primă intenție, administrat în cazul prolactinoamelor, este Bromocriptina. Aceasta este un antagonist al dopaminei care acționează prin scăderea secreției de prolactină la nivel sanguin (scăderea prolactinemiei). Reducerea nivelului de prolactină după administrarea de Bromocriptină se realizează în aproximativ 85% din cazurile cu prolactinoame hipersecretante. La aproximativ 40% din bolnavi nivelul de prolactină se normalizează, iar în aproximativ 50% din cazuri se produce reducerea în dimensiuni a adenomului hipofizar în primele trei luni de la inițierea tratamentului cu Bromocriptină. În majoritatea cazurilor tulburările de câmp vizual se remit. În cazul în care tulburările de câmp vizual nu dispar în primele trei luni de tratament cu Bromocriptină se impune efectuarea tratamentului chirurgical. La întreruperea tratamentului cu Bromocriptină se produce din nou creșterea nivelului de prolactină, dar cu întârzierea creșterii în dimensiuni a formațiunii tumorale. Atunci când manifestările clinice ale bolii reapar, din cauza creșterii în dimensiuni a formațiunii tumorale, este necesară reinstituirea tratamentului cu Bromocriptină. Dintre efectele adverse cel mai frecvent întâlnite în urma administrării de Bromocriptină putem aminti: durerile abdominale colicative, tulburările de tranzit intestinal (mai frecvent constipație și mai rar diaree), cefalee și obstrucție nazală.

Un alt medicament utilizat în cazul prolactinoamelor este Carbegolina (Dostinex, Quinazoline) care și ea acționează prin inhibarea secreției de prolactină.

Adenoamele hipofizare secretante de hormon somatotrop și tireotrop pot beneficia și ele de tratament medicamentos. Dintre medicamentele utilizate amintim Octeotridul și Bromocriptina, a cărei eficiență a fost dovedită și în cazul adenoamelor somato- și tireosecretante. Octeotridul este un analog al somatostatinei, hormon secretat la nivelul hipotalamusului, a sistemului nervos central și a celulelor neuroendocrine aflate în componența pancreasului și a tubului digestiv, cu rol în inhibarea secreției de hormon somatotrop și tireotrop. Octeotridul acționează prin reducerea factorului de creștere insulin-like1 (IGF1) și are o eficiență dovedită în tratamentul acromegaliei. La administrarea tratamentului cu Octeotrid se produce ameliorarea simptomatologiei și scăderea în dimensiuni a formațiunii tumorale. Reducerea la valori normale a nivelului de hormon somatotrop și a factorului de creștere insulin-like1 este foarte rar întâlnită. După încheierea tratamentului cu Octeotrid, nivelul factorului de creștere revine din nou la valorile inițiale, crescute. Octeotridul poate fi administrat atât ca tratament de primă intenție, cât și în scop adjuvant, după rezecția chirurgicală a formațiunii tumorale. De asemenea, Octeotridul poate fi utilizat în cadrul terapiei adjuvante la bolnavii cu adenom hipofizar hipersecretant de hormoni tiroidieni (TSH, T4). Octeotrid administrat în doze crescute bolnavilor cu adenom hipofizar secretant de LH și FSH determină reducerea în dimensiuni a tumorii în aproximativ 10% din cazuri.

În cazul bolnavilor cu hipotiroidism se administrează tratament substitutiv cu hormoni tiroidieni. Dintre medicamentele utilizate putem aminti: Euthyrox (medicament hormonal care conține T4), Novothyral (medicament hormonal cu T3 și T4), L-Thyroxin (tratament cu T4) și Synthroid (hormon sintetic tiroidian care conține tiroxină totală-T4) .

Bărbaților cu hipogonadism li se administrează testosteron (Testopin-100, Methyl-1-testosteron), iar femeilor cu hipogonadism li se administrează hormoni estrogeni (Estradiol, Estriol, Promestrien, Tibolon), progesteron (Desogestrelum, Lynestrenolum, Levonorgestrelum, Medroxyprogesteronum) sau combinații ale acestora (Rigevidon, Marvelon, Mercilon, Femoden, Karissa etc.).   [1], [2], [7], [8], [14], [15], [16], [17], [21], [27]